治疗乙肝的核苷类药物为什么会出现耐药

闫杰肝病中心 副主任医师

查看名医介绍收起名医介绍首都医科大学附属北京地坛医院

名医介绍：具有扎实的医学理论知识和丰富的临床工作经验，熟练掌握各种肝病的临床诊疗工作;擅长慢性乙型肝炎、慢性丙性肝炎抗病毒治疗，对乙型肝炎核苷(酸)类似物耐药变异的临床诊治进行广泛研究。共主持相关科研课题4项，参研课题10余项，发表学术论文40余篇，申报发明专利1项，主编专业论著1部(人民卫生出版社：内科疑难病例—感染病与肝病分册)，参编专业论著5部。

聊病毒耐药之前，让我们先复习一下达尔文进化论。“物竞天择，适者生存”是晚清学者严复翻译达尔文著作——《天演论》时，对进化论做出的高度概括。当然，我们耳熟能详的进化论例证则是“长颈鹿的脖子”。

北京地坛医院肝病中心闫杰

古代的长颈鹿，有颈长的和颈短的，颈的长短是可以遗传的。在环境条件发生变化，如缺乏青草的时候，颈长的可以吃到高处的树叶，就容易生存下来，并且繁殖后代。颈短的长颈鹿吃不到足够的树叶，活下来的可能性就很小，留下来的后代也更少，经过许多代以后，颈短的就被淘汰。因此，我们现在看到的长颈鹿都是颈长的。像这样，自然界中的生物，通过激烈的生存斗争，适应者生存下来，不适应者被淘汰掉，这就是自然选择。生物通过遗传、变异和自然选择，不断进化。

乙肝病毒也是这样，一个乙肝病人体内的病毒也不是一模一样的，而是存在千差万别的细微差异。大多数病毒株对抗病毒药物敏感，而也有少数病毒株可以对抗药物，是药物失效，这就是我们所说的耐药病毒株。

在没有核苷类药物抗病毒治疗的时候，各病毒株在病毒群中所占的比例，主要由其复制能力的强弱所决定；而抗病毒治疗时，各病毒株对药物敏感性的不同将会影响其在病毒群中的相对比例。对于核苷类药物敏感的病毒株，在病毒群中的绝对数和相对比例会逐渐减少，而耐药病毒株的绝对数可能变化不大，但其相对比率会逐渐上升。因此，经过抗病毒药物的选择，最终耐药病毒株从劣势种群逐渐演变成优势种群。从某种意义上讲，HBV耐药变异现象的发生机制是达尔文进化论的又一个完美例证。

在未进行抗病毒治疗的患者体内的乙肝病毒种群中大量存在的是对核苷类药物敏感的野毒株（S），而耐药株（R）是少量或罕见的；在抗病毒治疗药物的选择压力下，对核苷类药物敏感的野毒株逐渐減少直至检测不到，而耐药株因适应药物存在的生活环境而得以繁殖、复制，成为优势种群（A）；HBV耐药变异的发生机制同长颈鹿的进化过程（B）何其相似，是自然选择学说的又一例证。

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