遗传性纤维蛋白原缺乏症

　　一、发病原因

　　多为常染色体隐性或显性遗传致纤维蛋白原缺乏。

　　二、发病机制

　　纤维蛋白原是一种含有2964个氨基酸的大分子糖蛋白，分子量为34万，由Aα、Bβ、γ3条多肽链以链间二硫键即AαCys28、γCys8和Cys9相连构成的对称性二聚体(Aa、Bβ、γ)2，(Aα、Bβ、γ)。另外，单体中AαCys36与另一单体即CβC65组成的二硫键对形成二聚体分子也起到关键作用。

　　Aα、Bβ γ3条多肽链在肝脏由独立的多核糖体合成其前体蛋白(各包括19、30、26个信号肽)，在粗面内质网内将信号肽切除、疏水反应和二硫键形成等加工后，折叠、装配成成熟的二聚体分子，最后经糖基化、部分磷酸化分泌到胞外。

　　在成熟的纤维蛋白原二聚体分子中，中央区(E区)由6条多肽链的氨基端组成，形成二硫键结(DSK);2个外围区(D区)由Bβ链和γ链的羧基端组成，而Aα链的羧基端折回参与E区结构。E区与D区之间由带状结构(coiled-coil区)相连，coiled-coil区为Aα、Bβ、γ 3链形成的α-螺旋结构，大约由110个氨基酸残基组成，coiled-coil区两端的二硫键对纤维蛋白原分子成熟二聚体结构的形成至关重要。

　　在凝血共同途径中，凝血酶先裂解纤维蛋白原2条Aα链氨基端Argl6-Gly17释出一对纤维蛋白肽A(FPA)，形成纤维蛋白单体Ⅰ(FMI);再裂解纤维蛋白原2条Bβ链氨基端Arg14-Gly15释出一对纤维蛋白肽B(FPB)，形成纤维蛋白单体Ⅱ(FM2)，此时纤维蛋白原的分子结构由(Aα、Bβ、γ)2变成(α、β、γ)2，暴露出纤维蛋白单体的聚合部位。通过E-D区、D-D区和边-边的非共价结合，形成不稳定的可溶性纤维蛋白单体(SFM)。在活化的凝血因子ⅩⅢ(FⅩⅢa)和Ca2 的作用下，纤维蛋白单体(SFM)互相交联，生成稳定的可溶性纤维蛋白，并将血液的有形成分包绕其中，形成牢固的止血血栓。

　　纤维蛋白原尚有与血小板膜糖蛋白GPⅡb-Ⅲa结合的位点，从而介导血小板的聚集反应，协同起到止血作用。

　　纤维蛋白原Aα、Bβ、γ3条多肽链分别由3个独立的基因FGA、FGB、FGG编码，集中于4q28～4q31约50 kb的区域内，3个基因由5′至3′的排列顺序为FGG、FGA、FGB。FGA基因全长5.4kb，在生理情况下，由于3′端的不同剪接可产生2个不同的转录版本：人群中98%～99%剪接成5个外显子，而1%～2%可产生6个外显子的αE转录版本。FGB基因全长8.2kb，有8个外显子且呈逆序排列。FGG基因全长8.4 kb，有10个外显子。

　　遗传性纤维蛋白原减低和功能异常时，纤维蛋白原基因都是存在的，但是，纤维蛋白原的合成、分泌或最终产物的细胞内处理等存在异常。当新合成的纤维蛋白原不能正常分泌而滞留在肝细胞的粗面内质网中，可能导致肝脏疾病的发生。

　　在动物实验中将小鼠的Aα链基因剔除后可以导致纤维蛋白原所有的3条链缺失。基因剔除小鼠的胚胎发育并没有明显的异常，但是，在出生时有1/3的小鼠发生明显出血，主要出血部位有腹腔、皮肤和关节腔。由于在出生时发生出血最终都可以得到控制，因此，虽然有反复发作的出血，大多数小鼠都可以活到成年，但是，雌性小鼠无法进行正常怀孕。

　　在真正的低纤维蛋白原血症中，患者的纤维蛋白原的2条等位基因是正常的。与之相反，无纤维蛋白原血症的2条基因呈杂合状态，一条正常，另外一条异常。无论是无纤维蛋白原血症或是低纤维蛋白原血症，纤溶系统和其他的凝血途径都完全正常，机体中不应存在任何使凝血机制激活、纤维蛋白原消耗或降解的情况。另外，位于4号染色体上的纤维蛋白原基因所包含的3个独立的基因α、β和γ在无纤维蛋白原血症的患者中都存在，导致无纤维蛋白原血症的分子机制尚不十分清楚。无纤维蛋白原血症为常染色体隐性遗传性疾病。许多病例都是由于近亲婚姻所导致。

　　导致无纤维蛋白原血症最常见的基因突变为FGA基因ⅣS4+1G>T的剪接突变，即FGA基因4号内含子的第一个碱基G置换为T，从而改变4号内含子5′剪接点的保守序列，影响其与U1snRNP的结合，最终导致FGA基因的异常剪接。上海瑞金医院上海血液学研究所发现1例遗传性无纤维蛋白血症家系，父系家族成员FgFGA基因外显子3-内含子3交界处，缺失AGTA或GTAA，母系家族成员则存在另一个大片段缺失，先证者为这两种突变的复合杂合。

　　无纤维蛋白原血症的基因型与表型间关系并不确定。一般纤维蛋白原基因截短得愈多，纤维蛋白原水平愈低，从而产生低或无纤维蛋白原血症。但是，同一基因型也可产生不同的表型。总体上讲，在无纤维蛋白原血症的患者中虽然某些筛查实验，如APTT、出血时间明显异常，但是，临床上出血的表现并不严重，这一现象与纤维蛋白原基因剔除小鼠中所观察的现象相吻合，只是在临床中无纤维蛋白原血症的孕妇发生流产的概率并没有明显的升高。在部分患者中甚至有血栓形成，其机制可能与血管内血小板的异常聚集有关。