滋养细胞肿瘤

滋养细胞肿瘤检查

　　 1.绒毛膜促性腺激素测定

滋养细胞所产生的绒毛膜促性腺激素(HCG)是滋养细胞肿瘤理想的肿瘤标记物。对该类肿瘤的诊断和治疗都具有特殊意义。近年来由于生物化学、分子生物学、放射免疫测定、放射受体测定、单克隆抗体制备、激素免疫荧光测定以及电子显微镜技术等科学和技术的发展，对HCG的分泌部位、分子结构、氨基酸排列和生物学及免疫学功能有了进一步的认识。现知HCG是一种精蛋白，极易溶解，受热不凝固。HCG的亚单位与促卵泡激素(FSH)、促黄体生成素(LH)及促甲状腺激素(TSH)的α-亚单位相同，因此可以产生交叉免疫反应，而亚单位结构为HCG所持有。血、尿和脑脊液中HCG的含量与体内滋养细胞数量及其活性有关。因此测定HCG含量有助于正常和异常妊娠的诊断和治疗，特别在滋养细胞肿瘤的诊治中应用价值更大，可视为滋养细胞肿瘤的特异性肿瘤标志物。

　　HCG测定的方法很多，最早为生物法测定，以后逐渐发展为免疫测定、放射免疫测定，1972年以后又发展了HCG-亚单位部分的放射免疫测定等，近年更有放射受体、单克隆抗体检测等，不仅使测定方法的敏感度提高，而且更具特异性。

　　近年来HCG的测定方法主要如下：

　　1)放射免疫测定

此为一种放射性核素技术与免疫化学相结合的体外测定超微量物质的技术。HCG放射免疫测定法(HCG-RIA)中常用双抗体法和因相法分离特异与非特异结合，由于与LH有交叉反应，使HCG-RIA的特异性及灵敏度受限。现用-HCG-RIA可避免LH的干扰，选择性地测定HCG。目前应用的-HCG-RIA快速测定法，灵敏度为100～200pg/ml(0.68mUml)。

　　2)单克隆抗体技术

抗HCG抗体的制备应用单克隆技术，用只与HCG相结合而不与整分子HCG结合，也不与TSH、FSH、LH等的亚单位有交叉反应的高度特异的单克隆抗体测定HCG与放射、荧光等方法相结合，此为测定血清HCG水平的又一高亲和力、高灵敏度、高特异性的免疫测定方法。

　　3)免疫放射分析法(IRMA)

此为用放射性核素标记抗体而非标记抗原进行的放射免疫测定法。HCG-IR-MA与HCG-RIA一样具高度特异性，而HCG-IRMA的灵敏度更高，在HCG水平低时IRMA更为敏感。

　　4)放射受体测定

其原理是根据卵巢卵泡膜细胞或睾丸间质细胞的细胞膜上有HCG/LH受体，用牛的黄体的细胞膜作为HCG受体。此法可作定量测定，灵敏度为3U/L。全部试验在1h内完成。但本法不能区别HCG与LH特别是测定低水平的HCG时，可受LH干扰。此法在国外已广泛应用，国内尚少。

　　5)免疫吸附分析

英文缩写ELISA法，不仅可定性，还可定量。其灵敏度、特异性与RIA相似，而ELISA法与RIA法相比不需特殊设备，对人无害，操作简单，尤其适用于大面积应用，灵敏度高。

　　6)荧光免疫法

即DELFIA技术，已有商品化的标准试剂供应，灵敏度为0.5U/L。

　　7)HCG抗体放射标记影像检查

采用131I或111In标记HCG抗体，作静脉注射，体外闪烁摄像发现肿瘤部位，再与CT、超声及手术结果比较，结果阳性显像率78%，阴性32%，阳性均出现于血HCG值较高者。本法可作为其他影像学检查的一种补充，对耐药滋养细胞肿瘤者手术选择有参考价值。

　　目前应用最多的是HCG-RIA，HCG-RIA和HCG ELISA法。

　　葡萄胎病人外周血HCG水平比相同孕期的正常妊娠要高，所以疑患葡萄胎者应定量检测HCG。HCG是最重要、最有价值、最广泛应用于妊娠滋养细胞肿瘤诊断的标志物。

　　一般血清和尿中HCG值十分相关，在血清中浓度是尿中的2倍。游离HCG在血清和尿中同样相关，但游离-HCG与总HCG相比是绝对的低。游离-HCG/总HCG比值是比血清和尿中HCG和游离-HCG明显为高。核心片段仅能在病人尿中发现。葡萄胎病人核心片段在总尿产HCG免疫活性计数中约占40%，在绒癌中约占70%。对滋养细胞肿瘤患者来说，应测定血清中总HCG值，这比测定尿HCG更有肿瘤标记价值。总HCG值，游离-HCG和核心片段的测定对滋养细胞肿瘤患者来说均有意义。美国Cole等报告，滋养细胞肿瘤患者和妊娠妇女血中至少有7种不同的HCG分子规则HCG、缺刻HCG、酸性HCG、规则游离-HCG、缺刻游离-HCG、核心片段和核心片段蛋白化合物，指出检测总-HCG对监测滋养细胞肿瘤最为理想。

　　以往认为葡萄胎和正常妊娠HCG水平并无明显界限，所以难以单纯从HCG水平来诊断葡萄胎，同样HCG水平的高低也并不能准确地鉴别葡萄胎。侵蚀性葡萄胎和绒癌，因三者血清HCG值无明显差异。但现在却不然，美国Kardana和Cole报告正常妊娠，葡萄胎和恶性滋养细胞肿瘤患者血清中都存在游离-HCG，但后者的游离-HCG/总-HCG比值明显高于前两者，认为游离-HCG是区别良恶性的标记，将比值大于6%作为诊断恶性变的指标，可测出65%的恶性患者。最近他们又研究病人血清和尿中HCG的碳水化合物和微肽结构，发现绒癌时80%HCG为缺刻HCG，因而建议在区别良恶性时直接测缺刻HCG和酸性HCG代替测定游离-HCG，也有以游离-HCG/总共-HCG作为区别恶性的监测指标。其他也有一些基本类似的报告。

　　有关HCG测定对诊断脑转移的意义，至今仍有争议，脑脊液HCG一部分是血中HCG通过血-脑脊髓屏障而来，另一部分是脑转移灶直接释放入脑脊液。日本鸟取孝成等报道正常妊娠时血清和脑脊液HCG比例为400∶1～300∶1，多数绒癌无转移时，其比在20∶1，而绒癌脑转移时比例在20∶1以下。石一复等的报告基本与上述符合，建议作血清与脑脊液HCG比例有助于脑转移的早期诊断，特别是CT价格昂贵，设备尚未普及的情况下更值得推荐使用。

　　亚单位包括非缺刻亚单位(游离)及缺刻-HCG(HCG-n)。正常妊娠时血中游离的水平很低，占HCG浓度的0.5%～0.9%，GTD时由于非缺刻HCG的降解增强导致游离-HCG的比例异常高，其水平可增加4～100倍，因此当血中可测到高浓度的游离时则高度提示滋养细胞疾病，游离亚单位还可用来区分部分性葡萄胎(PHM)和完全性葡萄胎(CHM)，以及葡萄胎和侵蚀性葡萄胎研究表明，游离-HCG/总HCG的比值与滋养细胞疾病的类型有强相关性，主要与滋养细胞分化有关，比值在葡萄胎最低，在绒癌最高。王小平等应用化学发光法对GTT患者及正常妊娠血清中的整分子HCG、总HCG及游离亚单位(F-HCG)进行了检测，结果表明，即HCG在葡萄胎及恶性GTT组明显高于正常妊娠组，F-HCG与HCG的比值在正常妊娠，葡萄胎及恶性GTT之间呈上升趋势，且绒癌患者又高于侵蚀性葡萄胎患者，因此认为F-HCG可以作为妊娠后判断是正常妊娠，还是葡萄胎的一项辅助指标;F-HCG/HCG的比值有助于判断滋养细胞疾病的恶性程度，可为葡萄胎恶变的预测与早期诊断以及高危患者的判断提供依据。最近的研

　　究又发现，高糖化HCG(hyperglycosylated HCG)在滋养细胞肿瘤患者中含量极高，它是绒癌细胞分泌的主要HCG相关分子，故又称侵蚀性滋养细胞抗原(invasive trophoblast antigen，ITA)，其分子含有两个O键连接的寡糖侧链及一个大的N键连接的寡糖侧链。另外在唐氏妊娠时ITA含量也有所增高，而正常妊娠时其血清浓度则很低。因此，ITA可作为鉴别正常与异常妊娠的重要指标，尤其对滋养细胞肿瘤的诊断具有独特的参考价值。

　　HCG测定时应注意假阳性结果的可能性。近年临床研究发现，在少数无妊娠、无滋养细胞疾病史的妇女血清中可测到持续低水平的HCG，而被误诊为绒癌接受了不必要的化疗。该现象称为错觉HCG(phantom HCG)及错觉绒癌综合征(phantom choriocarcinoma syndrom)。美国耶鲁医学院报道了12例患者因HCG假阳性造成了不必要的手术和化疗。能与动物抗体结合的人体内异嗜性抗体的存在是造成HCG假阳性反应的主要原因，而这些人异嗜性抗体是大分子糖蛋白，并不能分泌到尿中，故即使血清样本中发现有人异嗜性抗体所致HCG免疫活性，而同时采取的尿样本中却测不到HCG或HCG的降解产物。另外随着血清稀释倍数的增加HCG免疫测定结果也不会出现相应的平行变化。异嗜性抗体引起假阳性结果的机制与商业免疫试剂盒测定的原理有关。大多数HCG测定都应用至少两种针对HCG的动物源性抗体。第一抗体通常是鼠单克隆IgG，通过HCG分子上的一个位点与之结合。第二抗体(标记抗体)是被酶或化学荧光剂包被，通过与HCG另一个远端位点结合，标记一抗固定的抗体。二抗通常是来源于鼠、兔或羊的多克隆抗体。抗体-HCG标记抗体复合物中HCG的数量是与标记物的数量成比例的。异嗜性抗体通常结合与人类或其他种属相同位点的化验IgG。它们是二价的，可以连接固定抗体和标记抗体，因此模仿了HCG的免疫活性。人抗体与鼠IgG的结合是最常见的造成干扰的原因。研究发现1%～3%的健康妇女血清中存在嗜异性抗体，因此对于可疑假阳性HCG的患者，应同时测定血和尿中HCG的代谢产物，以确保血清HCG浓度反应体内的真实水平，从而避免不必要的误诊与化疗。

　　2.妊娠特异蛋白检测

养细胞肿瘤产生的妊娠特异蛋白中，除了HCG外，还有胎盘催乳素(HPL)，妊娠特异糖蛋白(SP)，胎盘蛋白5(PP5)和妊娠相关蛋白A(PAPPA)。HCG在滋养细胞肿瘤诊治中最为重要，临床应用最广泛，已于前叙述，不予赘述。现分别介绍其他几种妊娠特异蛋白，对滋养细胞肿瘤的进一步研究均有裨益。

　　1)胎盘催乳素

又名妊娠相关血清蛋白(PAPP-D)，其存在于合体细胞胞浆内，正常妊娠时孕5周即可检出，34周浓度上升维持平稳，产后即消失。一般滋养细胞疾病时均可呈阳性，因HPL在血中半衰期很短，可望作为滋养细胞疾病的一种敏感标志。HPL和HCG之间无关系，局部病变去除后，HPL很快消失，在活动病灶血中可检出HCG，但HPL则不能检出，因此HPL对转移灶无监护作用。葡萄胎病人HPL水平比相应月份的正常妊娠病人低10～100倍，可以此区别正常妊娠与葡萄胎。

　　2)妊娠特异性糖蛋白(SP1)

其由合体细胞产生，正常妊娠排卵后7天即可检出SP1，随着妊娠月份增大，SP1血清浓度渐上升，在36周达平稳水平。各种恶性滋养细胞肿瘤的合体细胞均有SP1，所以大多滋养细胞肿瘤可检出SP1，一般SP1值比HCG低，SP1和β-HCG的比例似可反映滋养细胞的分化程度，两者比值高表明滋养细胞分化好，常为正常或葡萄胎，绒癌时两者比值低，而侵蚀性葡萄胎介于两者之间。

　　3)胎盘蛋白5(PP5)

其在合体细胞内合成。PP5在滋养细胞肿瘤病人外周血可检出，但含量很少。因其半衰期短，切除肿瘤后很快下降。临床上检查血中PP5浓度可用于鉴别正常妊娠及恶性滋养细胞肿瘤。一般正常妊娠时HCG，SP1和PP5 三者均可检出，而恶性滋养细胞肿瘤时，虽HCG及SP1可检出，但却查不到PP5。

　　4)妊娠有关血浆蛋白A(PAPP-A)

此物质也存在于合体细胞和未分化的滋养细胞浆内。一般本物质测定其价值并不比HCG大，至今仅有少数作为滋养细胞肿瘤的标志。

　　5)抑制素

抑制素是由异源二聚体组成的一种生殖激素，妊娠期胎盘是抑制素的来源部位及作用的靶器官，它可调节胎盘其他激素的分泌，使HCG、孕激素的分泌下降，并调节母体免疫。孕期抑制素的水平及分布随孕龄和细胞类型的不同而不同。早孕时抑制素;在合体滋养细胞中有强表达，中、晚孕时下降，而胎盘种植部位的中间型滋养细胞及平滑绒膜样中间型滋养细胞中抑制的表达随着孕龄的升高而升高。孕龄各个时期细胞滋养细胞中无抑制素的表达。关于抑制素对GTD意义的研究表明：

　　①监测GTD对治疗反应和预测预后

抑制素水平在葡萄胎明显高于正常妊娠，研究表明葡萄胎吸宫后血清抑制素在7～10天内下降到早卵泡期水平(<0.4U/ml)的病人，都不发展为持续性滋养细胞疾病(PGTD)，吸宫后1～2周血清抑制素仍高于早卵泡期的水平是发展为PGTD的高危因素。

　　②在中间型滋养细胞疾病中的应用

抑制素亚单位对于低HCG水平的中间型滋养细胞疾病如PSTT、上皮样滋养细胞肿瘤(ETT)有特殊意义。PSTT中抑制素是比HPL更敏感的指标。ETT对CD146、HPL着色浅而局限，但所有ETT总持续表达抑制素亚单位，因而抑制素的血清水平是估价ETT对治疗反应和监测复发的有用指标。

　　③与非滋养细胞肿瘤的鉴别诊断

抑制素是GTD高度敏感和特异性的标志物，可用来鉴别GTD与非滋养细胞疾病。抑制素除在40%的EPS中染色阳性外，在其他所有GTD染色都为阳性，绒癌中强阳性，而在各种非滋养细胞疾病如宫颈鳞状细胞癌、子宫内膜间质肉瘤、平滑肌肉瘤等都无染色。

　　6)主要碱性蛋白(MBP)

MBP主要定位于中间型滋养细胞，在细胞滋养细胞和合体滋养细胞中不着色。妊娠相关性主要碱性蛋白(pMBP)绝大部分以前蛋白的形式存在于孕妇血清中，在无嗜酸性粒细胞增多的情况下，孕妇血清中pMBP是非孕妇的10～20倍。中间型滋养细胞疾病中HPL与MBP染色有阳性关联但亦有不同，MBP主要为细胞外较弱的染色，而HPL为细胞浆较强的均一染色，pMBP联合HPL是诊断中间型滋养细胞疾病的极好方法，但不能鉴别EPS和PSTT。pMBP在良性PSTT中染色强，而在有转移的PSTT中浅着色，因只有15%～20%的PSTT有恶性表现，这就为确定合理的治疗方案，估计预后提供了良好手段。血清低水平的pMBP预示着持续性或恶性滋养细胞疾病。正常妊娠pMBP血清水平低限为500ng/mL，而100%的绒癌和85%的PGTD患者的血清PMBP<500ng/mL，这就为临床上判断GTD的恶性潜能提供了早期信号。

　　3.细胞因子检测

细胞因子是由免活性细胞和间质细胞分泌的可溶性的小肽和糖蛋白。它们组成复杂的网络系统传导细胞间的信号，除了参加必要的免疫功能外，还作为自分泌及旁分泌生长因子，对滋养细胞肿瘤的发生及生长有重要作用。

　　1)白介素(IL)

　　①白介素1-(IL-)：IL-1是宿主对各种感染免疫反应的关键调节因子。滋养细胞浸润可导致合体细胞子宫内膜炎和子宫肌炎，GTD中IL-1的升高与子宫内膜和肌层被浸润的程度有关，IL-1正常或低值可作为预后良好的指标。

　　②IL-2及受体(IL-2R)：GTD病人血清IL-2水平都低于正常妊娠。绒癌细胞上清液强烈抑制其产生，在绒癌扩散中起一定作用;IL-2R水平与肿瘤负荷高度相关，低危及高危绒癌的IL-2R分别比正常高2及6.1倍，正常血清IL-2R水平可排除高危疾病。

　　③IL-6：葡萄胎需要化疗组血清IL-6明显高于良性转归组，IL-6<175pg/ml是葡萄胎预后良好的指标，>78000pg/ml高度预示绒癌转移。

　　2)血管内皮生长因子(VEGF)

肿瘤的生长与转移：需血管形成，许多肿瘤组织都表达高水平的VEGF。妊娠及GTD时VEGF的水平与滋养细胞的子宫肌层浸润有关，正常妊娠时、VEGF水平在早孕期升高，中孕时下降，晚孕时低于非孕妇。葡萄胎时VEGF的水平明显高于正常妊娠，故VEGF可作为早期诊断葡萄胎妊娠的标志物。

　　3)表皮生长因子(EGF)及受体(EGFR)与转化生长因子(TGF)

TGF-a与EGF具有结构功能的同源性，和EGFR结合能促进DNA复制。正常妊娠和葡萄胎中都有EGF-EGFR、TGF-a-EGFR自分泌途径激活，EGF-EGFR主要与正常胎盘早期分化和增生有关，而TGF-a-EGFR途径则与肿瘤的高侵袭性有关，与CHM的自然消退组相比，PGTD组TGF-a-EGFR表达显著升高。TGF可抑制滋养层分化，绒癌中的抑制作用明显减弱，与肿瘤的进展和转移有关。

　　4.流式细胞计数(FCM)

肿瘤组织制成单细胞悬液，用DNA特异荧光色素染色，利用荧光强度与DNA含量成正比的原理，显示检测结果，每秒可检查至少1000个以上细胞。大多实体瘤细胞群为DNA二倍体，当具有另外一个G1峰时则为非整倍体。非整倍体的不同程度用DNA指数(DI)表示。DI 1相当于二倍体肿瘤，DI 1.5表示三倍体，DI高表示肿瘤增殖力强。

　　采用流式细胞计数(FCM)对不同类型的滋养细胞肿瘤中的滋养细胞DNA含量进行估价，国内外均已开展。因为FCM对滋养细胞肿瘤非整倍体DNA含量的研究是一种可靠的方法，并能对胞核DNA含量进行正确的定量估计。对于组织学形态不典型者，以前诊断依靠确定二倍体的核型的细胞遗传学来区别，但耗时太长，且很少成功。现采用FCM技术，应用组织的DNA研究可得出确切的依据。本法可用于进行回顾性分析，又可同邻近的组织学研究进行对照，且耗费低，可靠性强，省时，也是协助葡萄胎病理诊断的一种有效手段，可区别完全性或部分性葡萄胎。

　　美国报道，86%完全性葡萄胎为DNA非整倍体，国内河北报道葡萄胎DNA非整倍体为25%。浸润性葡萄胎为83%，绒癌为85.7%;山东省人民医院报道葡萄胎DNA和RNA的正确诊断率分别为60%和85.7%，在侵蚀性葡萄胎中均为86.7%，统计分析中RNA的假阳性率低于DNA。若采用FCM-DNA和RNA联合诊断准确率可高达96.7%。DNA非整倍体可作为预测葡萄胎恶变的指标，两者可作为是否行预防性治疗或治疗性治疗和预后的重要指标。

　　5.聚合酶链反应(PCR)技术

英国Fisher等报道采用DNA聚合酶链反应(PCR)技术，通过检测夫妇血淋巴细胞和葡萄胎组织中的DNA可将葡萄胎正确地分为部分性，单精子完全性和双精子完全性3种不同类型。

　　6.荧光原位杂交法(FISH)

美国匹兹堡大学应用荧光原位杂交技术(简称FISH法)，在绒癌细胞株中检出第1，7，12，13和21号染色体有异常，第12号染色体部分片段DNA扩增。

　　7.细胞遗传学检查

用基因微矩阵芯片技术筛选表达基因。

　　8.B型超声检查

超声检查法的临床应用表明，B型超声检查可以清楚显示软组织图像。目前国内外应用B超在滋养细胞肿瘤的诊断，治疗效果观察及随访已十分普遍，配合HCG测定可提高早期诊断率。具体应用于：

①对完全性葡萄胎的诊断，正确率最高可达90%以上;

②对部分性葡萄胎的诊断也较敏感，符合率也高，而临床上在胎块排出前不易发现，葡萄胎与胎儿共存者也易超声查出，而单靠临床很难确诊;

③有助于对胎盘水泡样退行性变也可作出诊断;

④对持续滋养细胞疾病行超声检测，配合HCG测定可早期确诊;

⑤恶性滋养细胞肿瘤诊断，治疗过程中观察病灶消退情况，估计疗效;

⑥滋养细胞肿瘤远处转移灶(肝、肾转移)病灶探测。

　　1)完全性葡萄胎超声图像

　　①子宫增大，多数大于孕周。

　　②子宫内回声丰富，宫腔内充满闪亮密集光点及大小不等蜂窝状小暗区，光点为众多的水泡，暗区为退化组织和血液。

　　③子宫腔内无胎儿及羊膜等附属物。

　　④约1/3患者可有一侧或双侧黄素化囊肿，大小不等，多房性。

　　2)部分性葡萄胎超声图像

子宫增大或不增大，宫腔内含有水泡样结构及一部分正常胎盘组织，并可见胎儿或羊膜腔等，胎儿常合并有畸形。合并胎儿者宫腔内可见水泡状胎块，同时有一完整胎盘及胎儿。

　　3)持续性滋养细胞疾病超声显像

它比良性滋养细胞疾病丰富多样，无特异性，可靠性也差，应结合HCG及临床表现，常可见子宫增大、外形不规则，子宫内回声增多，病变可局灶或弥漫性分布，病灶常呈海绵状，由肌层向宫腔或向浆膜突出，病灶边缘不规则，也不清楚，海绵状病灶内光团与暗区相间，多见一侧或两侧黄素囊肿，如有子宫穿孔，则子宫直肠窝内可见液性暗区。

　　4)胎盘水泡样退变超声图像

表现为胎盘结构紊乱，可见类似水泡状胎块图像，子宫一般不大，无卵巢黄素化囊肿。

　　5)恶性滋养细胞肿瘤超声图像

病灶区早期改变为宫壁见棉团状强回声光团，形态不规则，有的强光团中的部分呈弱回声。宫腔无内容物者，宫壁见散在粗大强反射光点。疾病晚期病灶，可见子宫增大、不规则，宫壁有大小不等的不规则弱反射区或暗区，暗区或孤立或相互沟通，形如沼泽地，无明显界限。

　　病灶部位经与手术对照，B超所见的弱回声及暗区为宫壁的病灶坏死组织及出血，声像图所见宫壁粗大光点为扩张血管回声，棉团状光团为浸润灶，但尚未发生坏死。

　　将B型超声探测恶性滋养细胞肿瘤子宫内病灶的正确性与手术、子宫造影。腹腔镜检查进行对照，其中19例手术标本与超声图结果符合，符合率达95%，较其他方法为优。傅庆诏等(1990)还对声像图与血-HCG测定的关系作研究，发现两项指标呈正相关性，图像显示宫壁破坏严重时，血-HCG处于较高峰值;声像图显示病灶缩小时，-HCG值呈下降趋势;声像图正常时-HCG呈正常水平。采用阴道B超较腹部B超对诊断子宫滋养细胞肿瘤和盆腔变化更为清晰有助，能显示直径<2cm的包块，可观察治疗后的变化包括病灶的缩小、液化、消失，也可观察葡萄胎病变区的血流速度变化等。

　　1990年第五届国际滋养细胞疾病会议上，英国Long等用B超和多普勒超产检查侵蚀性葡萄胎和绒癌，记录子宫对循环的阻力以搏动指数(PI)表示，正常非孕妇女为3.25，患者为1.43，耐药者为0.03，表明肿瘤患者子宫对循环阻力减低。而耐药者更低于非耐药者。

　　近年国内外采用彩色B超也逐见增多，同样可用于对各种滋养细胞疾病患者的诊断。除了子宫图像观察外，有关血管及血流方面的特异表现也有助诊断。

　　彩色多普勒超声技术在妊娠滋养细胞肿瘤的诊断、治疗和随访中的应用逐渐增多，由于子宫肌层有浸润，造成肌层破坏，使子宫肌层血运增加，局部血管丰富，此为利用超声多普勒血流图像(CDBFI)观察病理学基础，病灶内血流显示明显，大多呈束状，见有血管扭曲、变形、扩张及动静脉瘘形成，频谱多为双峰低阻型血流，包络线不光滑呈毛刺状。子宫病灶彩色多普勒血流显像一般也随化疗疗程增加而有所改变，病灶血流逐步减少，原有五彩镶嵌现象均有范围缩小，彩色辉度减弱，色彩逐步暗淡，后转为正常或因病灶缩小、血流减少，血流仅在实性区域散在可见。

　　血流指数中搏动指数(PI)、阻力指数(RI)和收缩期峰值血流速度/舒张末期血流速度(S/D)也有变化，PI与化疗前比较有所提高，RI化疗后均较化疗前上升。

　　根据病灶血管分布形态可将妊娠滋养细胞肿瘤患者子宫分为4种类型：

　　Ⅰ型：弥散型，二维超声于子宫肌层未见明显局灶性病变，但肌层较疏松，回声减低。CDBFI则可见子宫肌层血流着色明显增加，血管弥漫性扩张。

　　Ⅱ型：血窦型，二维超声于子宫肌层内见不均质包块，内含条状或囊状无回声区。CDBFI显示这些无回声区全被血流充填，色彩明亮。

　　Ⅲ型：水泡型，二维超声见子宫肌层出现局灶性蜂窝状无回声区，CDBFI显示无回声区内无血流着色，但周边血流丰富。

　　Ⅳ型：实质型，二维超声见子宫肌层内出现境界清晰回声不均的实质性光团，无液性暗区。CDBFI显示肿块内血流稀少，周边血流丰富。

　　Ⅰ型者对化疗敏感，有可能单纯化疗而愈，随分型级别升高，手术率增高，尤以Ⅱ、Ⅲ型手术率高于Ⅰ、Ⅱ型。Ⅱ、Ⅲ型者常为侵蚀性葡萄胎，Ⅳ型多为绒毛膜癌。

　　CDBFI动态观察子宫病灶血流图像变化及血流参数改变，结合HCG变化可指导临床治疗工作，如观察病灶消退，推测是否有耐药可能，需否更改化疗方案，因为子宫病灶随化疗增加而有改变，尤是化疗敏感者以第2～3个疗程的病灶缩小为明显，若3个疗程后病灶不缩小或缩小不明显，结合HCG下降变化，也作为耐药的指标之一。同时，血流参数经2～3个疗程后，PI、RI不增高，也说明血流仍丰富，为对化疗反应不佳的指标之一。

　　总之，应用彩色多普勒超声对GTT子宫内病灶分型，对指导临床诊治，判断其病理类型及预后均有一定价值。

　　9.X线检查

X线检查是滋养细胞肿瘤诊断中的一项重要手段，主要用于肺部检查，其他如子宫、骨、心脏、胃肠道、泌尿系等转移也需采用X线诊断。

　　1)肺转移的X线表现

北京协和医院对恶性滋养细胞肿瘤肺部转移的X线表现进行了详细的研究，其经验已为国内公认，现介绍如下：

　　肺部X线表现多种多样，但基本形态可分两类：

　　①片状阴影：不规则形态有云片状阴影，常分布在肺的一侧或两侧边界不清，阴影可仅只1个片，也可满布双肺，如不结合病史和HCG很难和肺结核或不典型肺炎相鉴别，此种阴影常见于早期病例。

　　②圆形阴影：转移灶呈圆形，密度不高。根据圆形阴影又可按其大小，再分为3种：

　　A.小豆或结节状阴影，直径<3cm。

　　B.中型或棉球状阴影，呈圆形，直径3～5cm。

　　C.大型或团块状阴影，直径>5cm。

　　上述每类阴影又可按边缘模糊和边缘清楚两种。除上述常见片状和圆形阴影外，尚可见肺纹理增粗(常是肺转移最早出现的现象)、不定型(在肺片上若隐若现，多数以后发展为片状阴影，也有自然消失者)。串珠状或鼓槌路状(沿肺纹理有一节一节的扩大，形状像佛珠，或纹理末端粗大);弥散型或粟粒形(在一侧或双侧肺野有散在的斑点样阴影，如粟粒性肺结核，但粟粒较粗，分布不匀，有部分融合现象)。此外尚有胸腔积液、血胸、胸膜粘连，以及肺不张，气胸和心影扩大，右心扩大等。上述各种形态可为单发或多发。

　　恶性滋养细胞肿瘤肺转移病灶的分布两下肺较中、上肺为多，右侧较左侧肺转移灶易出现，外侧带比中、内侧带为多，由于以上特点，所以阅片时须掌握上述特点，再结合肺部X线表现及HCG值。病史等不难作出诊断。

　　北京协和医院尚对肺部X线检查与病理切片对照研究发现，肺片示片状阴影者，主要为肺动脉有瘤栓存在，部分血管壁向外突出，有的已破裂使滋养细胞侵入附近肺泡内，将血管内及肺泡内癌变联结成片，但范围不大，无明显坏死和凝血块。周围组织可见细胞浸润、水肿和出血。圆形病灶者，病理均相似，中心为凝血块及坏死组织，周围有滋养细胞集聚。圆形阴影边缘模糊者，其周围的滋养细胞生长很活跃，周围肺组织受压挤而萎缩，并有出血、水肿及炎性细胞浸润。HCG已转正常但肺转移阴影持续存在者，病理检查显示病变周围已形成纤维组织，已无或仅有少量已坏死的滋养细胞。

　　恶性滋养细胞肿瘤肺部转移宜进行动态观察，一般在治疗期间至少每月摄片1次，常为正位片，必要时须加摄侧位片，以了解肺部病灶大小及部位。肺部病灶经过几个疗程化疗，多数皆能逐渐消失，但也有少数虽经多个疗程化疗，临床症状消失，HCG也达正常水平，肺部转移灶基本消失，但肺片仍有残存淡薄阴影，甚至持续时间较长。浙江医科大学附属妇产科医院总结148例肺转移者中，肺部残留阴影者31例，占20%左右，主要为小片状或条索状，停止化疗后有时持续1年以上，甚至2～3年才逐渐消退，个别可长达4～5年。国外Tow和Swet也报道类似情况，后经肺切除，证实系纤维化，也有与化疗药物有关，Act.D或其他化疗药物会引起肺纤维化。

　　肺部转移灶有时X线摄片常显示阴性，但若有条件作CT，则易发现病灶。

　　此外，滋养细胞急性肺栓塞时由于广泛肺小动脉栓塞及出血性肺梗死，使呼吸面积锐减，肺循环受阻而引起急性肺心病，或由于肺水肿可致呼吸衰竭，此时X线也有相应改变。另一种情况是肺部广泛转移，可出现呼吸功能障碍，导致成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，X线除显示广泛转移病灶外，常合并肺部感染，若不结合病史及血清HCG值易误诊为肺炎、肺癌、肺结核等内科疾患。

　　2)心脏X线表现

一些恶性滋养细胞病例可有心脏扩大，胸片以右心扩大为主。并可见肺动脉段显著突出。此也常发生于盆腔检查、手术等情况下，癌细胞脱落而移行至肺，造成肺动脉栓塞及肺动脉痉挛而影响肺循环，使右心负担增加。同时肺动脉受阻，左心因血量不足，致冠状动脉供血不足，心肌缺氧等因素有关。

　　3)子宫输卵管造影

自1914年Rubin首用子宫造影术诊断子宫肌瘤以来，已逐步发展为诊断子宫内新生物的一种辅助诊断方法。浙江医科大学附属妇产科医院自1972年起对恶性滋养细胞肿瘤患者作子宫输卵管造影术，并与临床和手术标本对照。

　　本法操作简单，步骤同一般子宫输卵管碘油造影，宫腔输卵管充盈后在80mA/S、75kV的条件下摄前后位片，继将Rubin头拔除，碘油急速外流，宫腔呈半充盈状时摄第2张片，以资对照，次晨再摄片1次，观察造影剂有否在宫腔，病灶内残留或经输卵管流入腹腔。一般在无子宫出血或停止出血3天后即可造影。

　　恶性滋养细胞肿瘤子宫造影有9种X线表现：

　　①宫腔充盈缺损：宫腔内类圆形阴影密度减低，阴影边界不规则但尚清楚，病灶大小不一，一般在1～2cm。

　　②宫腔浅表充盈缺损：阴影呈压迹状向宫腔突出，呈半月状或弧形压迹阴影，边缘清楚，深度1cm以下。

　　③宫腔充盈缺损阴影并向宫壁浸润，边界粗糙。

　　④向宫腔外宫壁穿凿灌注状阴影。

　　⑤宫腔造影剂静脉逆流，造影剂注入时可见宫腔完全显影，然后突然出现宫腔外团块密度增高，数分钟又突然淡薄，隐约如网状，而后消失。

　　⑥宫腔弛缓状，子宫缺乏张力，子宫形态松弛，宫腔不能保持原有形态。

　　⑦宫腔边线或部分边缘呈细小绒毛状不规则缺损阴影。

　　⑧宫腔阴影均匀性增大。

　　⑨宫腔显影正常。

　　部分患者X线所见可同时兼有上述多种表现。上述1～5种表现者则可确定子宫内存在病灶。6～9种表现者须结合临床、HCG、子宫大小等综合考虑。即使宫腔造影正常，也不能单凭此而否定子宫内病灶存在，还需结合子宫实体大小，有无某处突起感等。因若病灶在肌壁间未累及内膜或向浆膜面突起，不向宫腔方向伸展者，则子宫造影可以正常。本法对需要保留子宫者，观察输卵管是否通畅也属重要，若见输卵管闭塞，或部分通畅者，则需加强抗炎治疗。应用于它造影术除确定子宫内有无病灶，对比观察化疗效果，病灶有否消除和决定子宫去留外，它对病灶定位也有很大参考价值。也有2例未生育的年轻恶性滋养细胞肿瘤患者，根据子宫造影的发现，进行保守性手术即子宫内病灶挖出术，保留子宫获生育成功。

　　4)盆腔动脉造影术

鉴于滋养细胞肿瘤极易侵入子宫肌层，造成肌壁破坏，并使子宫血运增多，1955年有人开始试用盆腔动脉造影术用于这些疾病的诊断，有助于明确病变大小和部位。1962年北京协和医院也曾应用本法。本操作是创伤性的，须股动脉穿刺插管或股动脉切开插管，将造影导管插入股动脉，逆行至腹主动脉，均在放射科X线透视下进行，插管后快速(1～2s内)注入造影剂，立即快速连续摄片，每隔1～2s摄片1张。

　　造影剂注入后盆腔动脉即显影，自腹主动脉向下分左右骼总动脉，再向下分髂内、外动脉。髂外向下通过腹股沟管为股动脉;髂内动脉分支有子宫动脉，造影剂进入子宫小血管，即通过这些小血管而逐渐汇集在一起而进入静脉内。造影剂在盆腔，子宫动脉全部显影，称动脉期，2～3s后肌壁弓形动脉显影，3～5s内肌壁血管网显影，此称微血管期，5～7s造影剂进入静脉且显影称静脉期，大约7s后造影剂即全部从子宫或盆腔消失。一般情况下，3个时期有规律地循序出现，如有紊乱也说明子宫内有异常。

　　恶性滋养细胞肿瘤在动脉造影中可见：

　　①患侧子宫动脉延长屈曲且变粗，子宫肌壁血管丰富，病灶部位出现多血管区。

　　②弓形动脉不经过子宫肌壁血管网而直接与肌壁间因动静脉瘤形成的血窦相通。

　　③肌壁血窦中有时可见有圆形或半圆形和边缘锐利的充盈缺损，但一般并不常见。

　　④静脉期提前出现。

　　⑤病变区造影剂排空延缓。

　　⑥病变向子宫外发展而成宫旁转移时，可见子宫范围外有多血管区或血窦造成的成团阴影。

　　⑦如转移至阴道，在阴道上端也有同样所见。

　　10.电子计算机横断体层摄影(CT)

肺部是滋养细胞肿瘤最常见的转移部位。脑转移继发于肺转移，早期诊断肺、脑转移时对改善预后极为重要，以往常用普通X线摄片诊断肺转移，但难以显示微小和隐蔽的病灶，对临床造成错误导向。脑转移一般均靠临床判断，发现较晚，延误治疗。采用CT对肺、脑转移早期诊断有价值。

　　肺CT可见单个小结节。类圆形，边界清，两肺散在或广泛转移，病灶从米粒大小至核桃大小不等，以胸膜下居多，边界清，锐利，圆形或类圆形为主，若伴有周围炎性渗出时边界模糊，个别为单个团块病灶。滋养细胞肿瘤单个团块型转移较少，常系多个病灶融合而成。

　　脑CT见有直径大小不等的低密度软化处，转移灶周围均见脑组织水肿。

　　肺CT与普通X线对照有助诊断，常CT显示单个小结节转移时而X线片上为两肺正常。散在或广泛转移者，普通X线胸片病灶均较CT少，CT易发现胸片忽视的病灶。

　　常规肺CT可早期发现和早期诊断肺部病灶，因CT的高分辨力和轴位扫描是普通X线所不能及到的，对肺尖、胸膜下、脊柱旁、心影后及纵隔内等处，普通X线不易发现的病灶，CT可以显示其形态及大小。CT能显示米粒大的极微小病灶和胸膜细微改变，此均优于普通X线片。脑CT对早诊断也作用很大。北京协和医院资料胸相微小肺转移漏计率40%，一般若有条件，滋养细胞肿瘤者应将肺CT作为常规检查，有肺转移者应常规作脑CT为宜。

　　11.磁共振成像(MRI)

磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)是近10年发展起来的影像新技术，具有无创，软组织对比度好及多断面成像等优点。对妇科疾病，尤其是肿瘤定位、定性诊断均较其他技术优越。MRI可三维成像，以显示盆腔的复杂解剖结构。盆腔成像至少需要3个断面，横断面是必要的，其他断面可根据病情需要选择。冠状面显示附件病变较好，而矢状面对检查子宫。子宫颈、阴道及局限于膀胱前后壁的病变最佳，检查常规采用10mm层厚，根据情况可间隔0～10mm。

　　滋养细胞肿瘤包括葡萄胎、侵蚀性葡萄胎和绒癌，一般超声和实验室检查(β-HCG-RIA)相结合已能确立诊断。MRI具有同样功效，同时由于MRI软组织对比度好，对显示子宫肌层有无受累非常敏感，判断有无转移处存在，MRI也较优越。

　　葡萄胎主要由胎块囊状扩大的血管和出血组成，在MRI图像上主要是在横向恢复加权成像(T2，weishte dimases)时呈小圆形高密度区和树样低明暗度，在纵向和横向恢复加权成像上可见各种不同的高或低明暗度阴影，这些MRI上的发现与病理组织学改变相一致。侵蚀性葡萄胎和绒癌肌层内病灶MRI的发现率可达83%，而CT为50%。MRI上观察到侵蚀性葡萄胎和绒癌均有连接带消失和肌层中断，此是提示肌层内有病灶的一个重要征象。

　　葡萄胎刮宫后HCG持续下降的病例，MRI可清楚显示子宫肌层有局灶性多血管损伤，正常结构消失，所以葡萄胎刮宫后根据HCG判断是否恶性变时，MRI是协助诊断的一个有价值的手段，但MRI显示肌层损伤在HCG低时无意义。

　　总的说来，此项检查费用昂贵，所以盆腔磁共振检查仅用于临床检查不能肯定诊断的病例，而脑和肝磁共振检查亦仅在其价格与CT检查相同的检查中选择进行。

　　12.正电子发射断层显像(PET)

正电子发射断层显像(positron emission tomography，PET)是现代影像医学的尖端技术，也将是21世纪人类研究生命现象的最先进的手段之一。它是利用11碳(11C)、13氮(13N)、15氧(15O)、18氟(18F)等发射正电子的短寿命核素，PET可以从体外无创、定量、动态的观察人体内的生理、生化变化，从分子水平洞察标记的药物在正常人或病人体内的活动。因此，PET也被称为活体生化显像。PET可以一次获得三维的全身图像，可以发现其他检查所不能发现的问题。在临床上特别适应在没有形态学改变之前，早期诊断疾病。发现亚临床病变以及早期、准确的评价治疗效果等。研究表明，PET可以早期发现肿瘤的原发、转移和复发病灶，鉴别肿瘤和瘢痕坏死组织，在肿瘤分期、恶性程度分级和疗效判断等方面，PET均有显著的优势。已证实PET对卵巢恶性肿瘤原发灶、转移灶及其复发灶的定性与定位诊断有十分重要的价值。对滋养细胞肿瘤，特别是肺转移的诊断，鉴别活性肿瘤和斑痕坏死组织方面有其独特之处。Lee HP等对3例耐药性滋养细胞肿瘤患者进行了PET检查，并准确的定位了活动性转移病灶，有利于选择针对性治疗方案，认为PET检查对发现肿瘤转移灶及判断肿瘤的活动性的价值明显优于CT及MRI检查。但其可行性仍需积累更多的经验来进一步评价。

　　13.腹腔镜检查

腹腔镜可用于滋养细胞疾病的诊断和治疗，且有独特之处。1981年起浙江石一复等对122例滋养细胞疾病(葡萄胎24例，侵蚀性葡萄胎69例，绒癌29例)中的62例作了65人次腹腔镜检查，发现子宫和(或)宫外转移病变40例，卵巢黄素化囊肿58例，比国外单纯用于观察卵巢黄素囊肿，有进一步发展。对这类疾病作腹腔镜检查可发现妇科双合诊时未能发现的病变，如子宫壁突起的小病灶或宫旁的转移灶，在镜下可见呈蓝紫色结节向浆膜外突起。病灶位于肌层者，则可见子宫呈不对称状，局部色泽较苍白，呈红白相间的突起，表面可见少许小血管。对年轻未生育者可根据子宫病灶大小、范围等决定是否能保留子宫，或作进一步临床分期的依据。腹腔镜直视下子宫病灶及周围注入抗癌药物，同时配合全身化疗，对保留生育机能者是一新疗法，比子宫病灶挖出术具有病人易接受及子宫不遗留瘢痕等优点。腹腔镜下对卵巢黄素化囊肿穿刺抽液可防止扭转，个别急性扭转历时不长者予以抽液与复位可免除剖腹手术及切除卵巢之弊，此外抽吸囊液易使患者血清HCG值迅速下降等。此法检查如能正确仔细进行，不仅安全而且并发症少。虽也有一定的局限性，但不失为对滋养细胞肿瘤患者有用的辅助诊治措施之一。