老年人前列腺增生症

老年人前列腺增生症一般治疗

　　一、治疗

　　现今，在世界范围内，良性前列腺增生症已是老年人常见疾病之一，随着我国人民生活水平的提高和卫生保健工作的进步，我国老年人口日趋增多，我国人口进入老年化，前列腺增生的病例数也逐渐增多，前列腺增生症引起膀胱出口梗阻，影响泌尿系统的正常功能，产生不同程度的排尿症状，病程进一步发展，最终可出现严重的并发症：急性尿潴留，尿路感染，肉眼血尿，膀胱结石，肾功能受损等，一直以来，手术作为惟一的治疗方法，虽然效果较好，死亡率不高，但仍给患者带来不同程度的损害，根据美国对尿道前列腺电切除手术的长期随访，发现有20%～25%的患者长期效果不理想，术后仍有尿路症状，随访10年以上者，为15%～20%的患者再次做手术，术后发生尿失禁者有2%～4%，阳萎5%～10%，逆向射精达70%～75%，术中输血可能引起严重感染，近年来临床上采用5α-还原酶抑制药及α1-肾上腺能受体阻滞药治疗BPH，取得了良好的效果，最新的观点普遍认为药物治疗应作为前列腺增生症的第一线治疗方法，但药物治疗只能适用于部分患者，不能达到手术取得的效果，药物治疗不够满意，与我们对BPH的发病原因了解尚不够全面有关。

　　BPH的排尿症状和并发症的出现与下面3个方面的病变有关：

　　①逼尿肌病变。

　　②前列腺动力因素，包括前列腺，前列腺包膜及膀胱颈部的平滑肌，平滑肌的肌肉张力增加，将引起不同程度的下尿路梗阻症状。

　　③增大的物理或称前列腺静力因素，目前，所有前列腺增生症的治疗针对的是前列腺动力因素和静力因素。

　　1.前列腺增生症药物治疗

　　(1)雄性激素抑制治疗：

　　①5α还原酶抑制药：应用5α还原酶抑制药治疗BPH是通过一类假两性畸形遗传性疾病的研究而得到启发的，在多米尼尔共和国曾发现29个家族47名患者，临床现象假阴道会阴阴囊型尿道下裂，儿时阴茎小，类似阴蒂，阴囊发育不良，形似阴唇，可扪到下降不全的睾丸，但至青春期，阴茎长大，肌肉发育良好，睾丸下降，男性特征显著，但仍扪不到前列腺，血浆睾酮轻度增高，双氢睾酮(DHT)则显著下降，睾丸活检细胞及精子发生正常，这类患者证实前列腺内缺乏还原酶，不能将T转化为DHT，致前列腺不能正常发育，采用5α还原酶抑制药，阻断T转化为DHT，即可制成类似本病的模型，防止前列腺增生，现知人体内有两类5α还原酶，5α还原酶Ⅰ位于皮肤及肝脏，而5α还原酶Ⅱ则存在于附睾，前列腺，精囊及肝脏，二者50%的氨基酸等同。

　　现临床应用的非那雄胺 (非那甾胺，MK906)，商品名为保列治(Proscar)，是一种合成4-甾体激素化合物，分子量为373.55，分子式为C23H36N202，是临床上第1个，也是目前惟一的特异性Ⅱ型5α还原酶抑制药，常用剂量为5mg/d，能抑制血浆中的DHT水平而不影响睾酮，单次给予非那甾体5～40mg能降低血浆中的DHT65%，而前列腺内的DHT则可下降80%～90%，前列腺内的睾酮则可增加约7倍，由于血浆内的睾酮未受影响，故不致影响正常性生活及性欲，血浆及前列腺中的DHT未能降至零可能与未受抑制的5α还原酶抑Ⅰ有关。

　　非那雄胺(保列治)口服后生物利用度为80%，且不受饮食因素的影响，口服2h后完全吸收，大部分药物约93.5%与血浆蛋白相结合，故血浆中游离药物浓度非常低，在45～60岁的人中平均半衰期为6h;在大于70岁的人中为8h，在高龄患者也不需调节剂量，即使在肾功能损害尚未行透析的患者也不必调整剂量，其原因可能是由于粪便中排出代谢产物的增加量相当于尿中排出减少的量。

　　A. 非那雄胺(保列治)对前列腺体积的影响：接受非那雄胺(保列治)的患者前列腺体积在治疗的第1年就明显缩小，并在以后3年研究中持续存在，至第4年前列腺体积平均缩小18%，相反，安慰剂组的前列腺体积却不断增大，至实验结束时平均增大14%，两组之间相差32%。

　　B.对尿流率的影响：非那雄胺(保列治)也使最大尿流率改善。

　　C.对症状的影响：在本试验的头8个月，安慰剂组和药物治疗组的平均症状积分均下降，但随后2组的平均积分出现不同走向，非那雄胺(保列治)组的症状积分继续下降，而安慰剂组反而转向基线值，表明非那雄胺(保列治组)效果显著。

　　D.对尿潴留(AUR)的影响：非那雄胺(保列治)能显著降低发生AUR的危险达57%，非那雄胺(保列治)能显著地降低自发性AUR和其他原因引起的AUR的危险性(如近期手术后，内科疾病如尿路感染，如摄入不合适的药物)。

　　E.对BPH的相关手术的影响：非那雄胺(保列治)还显著降低BPH相关手术的危险性，总的来说两组之间的差额表示非那雄胺(保列治)可降低实行手术的危险性达55%。

　　F.对BPH相关事件的综合影响：非那雄胺(保列治)显著地减少和BPH相关事件的危险性，包括自发性和诱发性AUR，因尿潴留导尿及BPH相关手术。

　　G.预防AUR和BPH相关手术PLESS中关于AUR和BPH相关手术的结果与3个双盲试验综合分析的结果相一致，2年的非那雄胺(保列治)治疗使AUR发生率下降57%BPH相关手术下降34%，这与PLESS中4年的下降百分比率相似。

　　H.临床不良反应及耐受性：患者对非那雄胺(保列治)都有很好的耐受性，在临床试验期间，非那雄胺(保列治)惟一和药物有关的不良反应使性功能障碍，乳房增大或压痛，皮疹，其发生率超过1%，显著高于安慰剂。

　　②促黄体释放激素类似物：其结构类似自然LHRH，如nafarelin，buserelin，leuprorelin等，能与垂体前叶细胞的LHRH受体紧密结合，开始应用时刺激LH分泌增多，几天或几周后，LHRH受体发生下降调节，对LHRH的刺激转为不敏感，致LH的合成与分泌减少，继之LH停止分泌，睾丸中的Leydig细胞不能合成睾酮，血浆中的睾酮降至去势水平，故亦称为药物去势，一般用药后，前列腺体积可减少29%～46%，症状与尿流率亦有所改善，但不良反应较大，头痛，发热，乳房增大，长期应用可影响骨密度，故只宜用于重患者，LHRH可使前列腺体内的DHT减少90%，并可减低5α还原酶的活性，活性降低时亦同时伴有体内雄激素受体的减少，近年来Schally采用LHRH对抗剂，每天皮下注射，1个月后前列腺平均缩小44%，症状与尿流率均有改善，细胞的增殖减少，凋亡增多，疗效优于LHRH类似物。

　　③雄激素受体拮抗药：氟他胺(氟硝丁酰胺)，商品名福至尔，为口服非甾体抗雄激素剂，与T和DHT争夺受体，使雄激素不能与受体结合而发挥作用，故睾酮水平不受影响，氟他胺(福至尔)每天口服750mg，应用3个月和6个月后，前列腺体积缩小18%和41%，最大尿流率分别增加30%和35%，该药并不影响性欲和性功能，近一半的患者有消化道症状，腹泻尤为突出，54%的患者乳房增大，疼痛，个别病例显示有肝病毒，故不是治疗BPH的理想药物。

　　④芳香酶抑制药：芳香酶抑制药睾内酯(testlactone)显著降低血清雌酮，雌二酮，可使前列腺缩小，尿流率有所改善，主要作用部位可能在前列腺基质。

　　⑤抗雌激素治疗：去势的狗采用雄激素比单用雄激素更能促使前列腺增大，雄激素可增加前列腺内的雄激素受体，应用雌激素后，前列腺DHT增高，增高的DHT可减少细胞的正常死亡，所以雌激素可能是通过细胞正常死亡的减少间接地使前列腺增生，睾酮可通过芳香酶转化为雌二醇，使用芳香醇抑制药后，体内雌激素减少，这样就失去了雌激素对下丘脑于垂体前叶的负反馈作用，致LH增多，刺激睾丸产生过量的睾酮，故这里BPH时，不宜单独减低雌激素，而应使用雌雄激素同时降低，才能取得良好的结果。

　　(2)α-受体拮抗药：

　　①坦洛新(坦索罗辛)：

　　A.成分：盐酸坦索罗辛，哈乐是其商品名，坦洛新(盐酸坦索罗辛)为白色结晶，易溶于甲酸，稍难溶于水，分子量为444.98。

　　B.药代动力学：坦洛新(盐酸坦索罗辛)0.2mg口服后，血浆原药浓度3.7h后达最高值，8h后血药浓度仍维持在较高水平，原药尿中排泄率12%～14%，在体内无蓄积性。

　　C.作用与用途：α1受体可被克隆成α1A，α1B，α1D，3个亚型，其中α1A受体主要存在于前列腺剂及尿道平滑肌，α1B主要存在血管平滑肌，坦洛新(坦索罗辛)对各种受体亚型亲和力的大小顺序为α1A>α1D>α1B，说明坦洛新(坦索罗辛)是α1A受体阻滞剂，其与前列腺平滑肌收缩相关的α1A受体选择性是与血管平滑肌收缩相关的α1B受体的20倍，而哌唑嗪和特拉唑嗪则无选择性。

　　坦洛新(Tamsulosin)是一种新型的α1A受体阻断药，他可以超选择性地阻断膀胱颈，前列腺腺体及被膜的平滑肌α1A受体，降低平滑肌张力，减少下尿路阻力，改善排尿状态，以达到治疗前列腺增生症的目的。

　　D.剂量与用法：1次/d，每次0.2mg，饭后口服，根据年龄及症状的不同，可适当减量。

　　E.不良反应：本品不良反应发生率低，在进行安全评估的551例中出现不良反应15例，偶见头晕，血压下降，心率加快等;偶尔出现恶心呕吐，胃部不适，腹痛，食欲不振等消化道症状及血GOT，GPT，LDH升高及鼻塞，水肿，吞咽困难，乏力等症状，罕见过敏者，出现皮疹时应停止服药。

　　E.注意事项：

　　a.对本药有过敏史及肾功能不全者禁止使用。

　　b.体位性低血压患者慎用。

　　c.一般注意事项：本品过量使用可能回引起血压下降，因此要注意用量;并用降压药时应密切注意血压变化;高龄患者常有肾功能减退，应注意观察服药后的状况;如得不到期待效果，不应继续用药，而应改用其他适当的处置方法。

　　②特拉唑嗪：

　　A.成分：盐酸特拉唑嗪，又名四喃唑嗪，是喹唑啉的，高特灵是进口药商品名，盐酸特拉唑嗪为白色状物，易溶于水和等渗盐水，分子量为459.93。

　　B.药代动力学：半衰期为12h，口服后生物利用度大于90%，1～1.7h达高峰，药物作用持续时间约18h，尿中药物原形排出量小于10%。

　　C.作用与用途：特拉唑嗪是长效选择性α1肾上腺素能受体阻滞药，其作用于血管平滑肌，扩张血管和阻力血管，从而降低体循环血管阻力，使立，卧位收缩压和舒张压均降低，不兴奋交感神经，不促使去甲肾上腺素能释放，不会引起反射性心动过速;不增加肾素活性，对肾血流量和肾小球滤过率无影响，长期使用能增加人体组织对胰岛素的敏感性，改善糖代谢;降低血总胆固醇和三酰甘油，使高密度脂蛋白(HDL)升高，有预防动脉粥样硬化和冠心病的作用，故有利于伴糖尿病和血脂代谢紊乱的患者。

　　特拉唑嗪也作用于膀胱颈，前列腺和尿道平滑肌，使其松弛，而不影响逼尿肌的功能，BPH产生临床症状的主要原因是增加腺体产生的机械性梗阻和膀胱颈，前列腺和尿道平滑肌张力增加引起的动力梗阻，后者受α1受体的控制，故特拉唑嗪能改善BPH的临床症状，特拉唑嗪溶解度好，口服后基本完全吸收，特拉唑嗪首次经肝代谢很少，几乎以原形进行循环，服药后1h血浆浓度达到峰值，药物作用持续时间约18h，半衰期约为12h，药物原形自尿中排出约占口服剂量的19%，大便排出的约占20%，其余的以代谢产物排出。

　　D.剂量与用法：口服，1次/d，晚睡前服用，开始剂量为1mg，以后逐渐增量至出现满意疗效，常用量国外推荐5～10mg，国内推荐2～4mg，停药后需要重新开始治疗者，亦必须从1mg开始逐渐增加剂量。

　　E.不良反应：特拉唑嗪对血压正常者的血压明显影响，临床上不良反应发生率为10%左右，在规定剂量范围内，不良反应有头晕，乏力，鼻塞，心悸，恶心，嗜睡及直立性低血压等，这些反应通常轻微，继续治疗多可自行消失，必要时可减量。

　　F.注意事项：

　　a.晕厥：特拉唑嗪像其他α受体阻滞剂一样，可引起直立性低血压，并可致晕厥，为防止低血压剂晕厥发生，患者必须注意：首次剂量必须应从1mg开始，并在睡前服用;剂量应逐步缓慢增加。

　　b.高血压伴有BPH应用特拉唑嗪时，应防止发生明显的低血压，注意调整用药剂量。

　　c.因服用特拉唑嗪偶有瞌睡或嗜睡，驾驶员及高空作业人员慎用。

　　d.特拉唑嗪对妊娠的安全性及胎儿的影响缺乏研究，故对妊娠及哺乳妇女不推荐使用。

　　③阿夫唑嗪：

　　A.成分：盐酸阿夫唑嗪，桑塔前列泰为其商品名。

　　B.作用与用途：阿夫唑嗪是一种选择性α1受体阻滞剂，对α1受体的亲和力较对α1受体的亲和力强1000倍，药理研究已经证实，阿夫唑嗪对于膀胱镜剂前列腺的α1受体有特异性，可降低尿道压力，因而减少排尿阻力，故阿夫唑嗪(桑塔前列泰)可缓解BPH的症状。

　　C.药代动力学：阿夫唑嗪半衰期为5h，口服后约1.5h血浆浓度达高峰，生物利用度64%，药物90%与血浆蛋白结合。

　　D.剂量与用法：起始剂量为临睡前口服1片;继而每天早，晚各1次，每次1片;可增加到3次/d，每次1片，最大剂量可增到每天4片(10mg)。

　　E.不良反应：直力性低血压，胃肠道反应，头晕，头痛等。

　　F.注意事项：

　　a.对本品有过敏，有直立性低血压且服用其他α受体阻滞剂者禁忌使用本品。

　　b.为了避免或减少引起直立性低血压，剂量首次应从小剂量开始，逐渐增加剂量。

　　c.应避免与拮抗药合用，否则导致严重低血压。

　　d.对冠心病者不应单独使用阿夫唑嗪(桑塔前列泰)。

　　G.规格：每片2.5mg，每板30片。

　　④哌唑嗪：

　　A.成分：盐酸哌唑嗪，商品名为脉宁平。

　　B.作用与用途：哌唑嗪为选择性α1受体阻滞药，能松弛血管平滑肌，产生降压效应，它不影响α2受体，也不会引起明显的反射性心动过速，也不增加肾素的分泌，适用于轻，中度高血压，由于本品既能扩张容量血管，降低前负荷，故可用于中，重度慢性充血性心力衰竭及心肌梗死后心力衰竭，哌唑嗪也能松弛膀胱颈，前列腺及尿道平滑肌，而降低前列腺部尿道阻力，故可治疗BPH引起的非机械性梗阻所致的排尿困难，本品口服后吸收50%，起效迅速，经1～3h达高峰，半衰期约4h，作用维持6～8h。

　　C.剂量与用法：口服，开始0.5mg，3次/d，逐渐增加至1～2mg/次，3次/d。

　　D.不良反应及注意事项：

　　a.可有恶心，头晕，嗜睡，心悸，体位性低血压及逆行射精等，偶有口干，皮疹，发热性多关节炎等不良反应。

　　b.严重心脏病，精神病患者慎用。

　　c.过敏患者忌用。

　　⑤酚苄明：

　　A.成分：盐酸酚苄明，竹林胺为商品名。

　　B.作用与用途：酚苄明为长效非选择性α受体阻滞药，与α1和α2受体都有高度的亲和力，是一个治疗BPH的α受体阻滞药，临床常用于外周血管痉挛性疾病和嗜铬细胞瘤的治疗，也可用于BPH引起的非机械性梗阻所致的排尿困难，如尿频，尿急，尿线细，尿滴沥等症状，服药后症状在12～72h内得到改善。

　　C.药代动力学：酚苄明的药代动力学尚不完全清楚，其半衰期少于24h，口服后吸收20%～30%。

　　D.剂量与用法：治疗外周血管痉挛和嗜铬细胞瘤时，口服开始1次/d ，10～20mg，根据病情逐渐增加，最大量每天240mg，分2～4次服，维持量每次20～60mg，1～2次/d，治疗BPH时，口服10mg，1次/d，临睡前服用。

　　E.不良反应：常见的反应有体位性低血压，口干，头晕，乏力，鼻塞，逆行射精，性功能减退或阳萎，胃肠道平滑肌兴奋所致的腹痛，腹泻，恶心，呕吐和诱发溃疡病，严重者可有心率加速，心律失常和心绞痛。

　　F.注意事项：低血压，严重动脉硬化，心绞痛，心肌梗死，肾功能减退，胃及十二指肠溃疡病患者忌用。

　　(3)植物类药物：

　　①阿魏酰γ-丁二胺/植物生长素(舍尼通)：

阿魏酰γ-丁二胺/植物生长素(舍尼通)是瑞典科学家在裸麦花粉的特殊提取物中，发现对治疗前列腺增生症有一定效果的成分取名舍尼通，又称普适泰。

　　A.成分：纯种天然花粉中提取的脂溶性成分EA10，水溶性成分P5。

　　B.作用与用途：花粉提取物中特定化合物特异性阻断双氢睾酮与前列腺雄性激素受体结合，并阻断受体作为转录因子发挥作用，进而抑制前列腺增生，在人体的细胞生长的试验中，阿魏酰γ-丁二胺/植物生长素(舍尼通)只抑制取自前列腺细胞的生长，这可能是阿魏酰γ-丁二胺/植物生长素(舍尼通)在治疗BPH的过程中，具有较好疗效而没有毒副作用的原因，阿魏酰γ-丁二胺/植物生长素(舍尼通)适用于治疗BPH，慢性非细菌性前列腺炎及前列腺痛。

　　C.剂量与用法：早晚各1次，每次1片口服，饭前饭后均可口服，每片阿魏酰γ-丁二胺/植物生长素(舍尼通)主要成分为花粉提取物“P3”70mg，共计371.5mg。

　　D.不良反应：高度耐受，无不良反应。

　　E.注意事项：

　　a.不应用于儿童。

　　b. 阿魏酰γ-丁二胺/植物生长素(舍尼通)能阻断DTH对BPH的增生作用，而不会降低睾酮及双氢睾酮的水平，因此与其他雄激素拮抗治疗BPH不一样，不会同对前列腺癌瘤标PSA产生下降作用而影响前列腺癌的诊断。

　　②塞润榈固醇脂提取物(泊泌松)

　　A.成分：伯泌松是矮小美洲棕榈n-乙烷类固醇提取物，它的成分包括：

　　a.主要为脂肪酸及其酯化物。

　　b.少量植物固醇(β-谷固醇，菜油固醇，豆固醇)。

　　c.脂肪醇(C26，C28，C30)。

　　B.药代动力学：因塞润榈固醇脂提取物(伯泌松)是一种多化合物的混合物，只能提供有限的药代动力学数据，通过12名健康志愿者禁食状态下单剂口服320mg塞润榈固醇脂提取物(伯泌松)取得的样本，测得塞润榈固醇脂提取物(伯泌松)化合物之一的血浆浓度半衰期为1.9h。

　　C.作用与用途：塞润榈固醇脂提取物(伯泌松)具有三重作用：抗雄激素，抗增殖和抗炎作用。

　　a.抗雄激素作用：目前已知，塞润榈固醇脂提取物(伯泌松)抑制Ⅰ型和Ⅱ型5α还原酶的活性及DHT的产生，却不影响PSA分泌，塞润榈固醇脂提取物(伯泌松)的抑制作用呈剂量相关性，且在很低剂量时即可观察到(10μg/ml)，BPH患者用治疗量的塞润榈固醇脂提取物(伯泌松)(320mg/d)治疗3个月，前列组织中DHT和EGF的减少较对照组相比有统计意义，其减少程度与应用非那雄胺(保列治)治疗组相仿，尿道周围组织中DHT和EGF的增加在BPH的形成中尤为重要，它比正常组织高50%以上。

　　塞润榈固醇脂提取物(伯泌松)抗雄激素作用的机制：

　　①体外试验中，塞润榈固醇脂提取物(伯泌松)抑制DHT与雄激素受体的结合，这种抑制作用在另一试验中得到证实，这一试验采用2个人BPH细胞株及3H)胸苷混合测定法，在一安慰剂对照的BPH治疗试验中，观察到细胞核中雄激素受体和雌激素受体易位受到抑制。

　　②抑制催乳素依赖的睾酮进入中国仓鼠卵巢细胞。

　　b.抗增殖作用：体外试验塞润榈固醇脂提取物(伯泌松)抑制bFGF和EGF诱导的前列腺上皮细胞增殖，塞润榈固醇脂提取物(伯泌松)亦能显著抑制前列腺患者的前列腺组织中的EGF浓度。

　　c.抗炎作用：塞润榈固醇脂提取物(伯泌松)在体外抑制花生四烯酸反应链的主要酶：磷脂酶A2，环氧酶和脂氧酶，从而抑制前列素和白三烯的产生，这可以解释在各种动物模型的体内试验中观察到的抗水肿和抗炎作用。

　　D.剂量与用法160mg，2次/d，饭后服用。

　　③非洲臀果木提取物(通尿灵)：

　　A.成分：通尿灵的提取物来源于非洲洋李干树(非洲臀果树木)的树皮提取物为暗褐色，有特征性的芳香气味，含有脂肪酸，苯酚，萜酸，脂肪醇，固醇类，三萜类，维生素E和链烷类。

　　B.药代动力学：非洲臀果木提取物的药理作用是其多种成分共同作用的，由于尚不清楚不同成分的代谢情况，因而无法用标记技术或直接测定的方法进行学分析，也无法明确其代谢产物。

　　C.作用与用途：实验研究的证据表明，非洲臀果木提取物(通尿灵)具有多种药理作用，这些均与缓解BPH症状有关。

　　二、预后

　　随着医疗技术的进展，无论开放手术和腔内手术均有很高的安全性，因此手术治疗前列腺增生仍获得满意效果。