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库欣综合征

(皮质醇增多症,柯兴氏综合征)

库欣综合征是怎么回事?

向您详细介绍库欣综合征的病理病因,库欣综合征主要是由什么原因引起的。

库欣综合征病因 主要病因: 下丘脑-垂体病变

  一、病因

  临床上以下丘脑-垂体病变致Cushing综合征常见,一般按病因分类。

  皮质醇症按其病因和垂体、肾上腺的病理改变不同可分成下列四种:

  ㈠医源性皮质醇症

长期大量使用糖皮质激素治疗某些疾病可出现皮质醇症的临床表现,这在临床上十分常见。这是由外源性激素造成的,停药后可逐渐复原。但长期大量应用糖皮质激素可反馈抑制垂体分泌ACTH,造成肾上腺皮质萎缩,一旦急骤停药,可导致一系列皮质功能不足的表现,甚至发生危象,故应予注意。长期使用ACTH也可出现皮质醇症。

  ㈡垂体性双侧肾上腺皮质增生

双侧肾上腺皮质增生是由于垂体分泌ACTH过多引起。其原因:①垂体肿瘤。多见嗜碱细胞瘤,也可见于嫌色细胞瘤;②垂体无明显肿瘤,但分泌ACTH增多。一般认为是由于下丘脑分泌过量促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)所致。临床上能查到垂体有肿瘤的仅占10%左右。这类病例由于垂体分泌ACTH已达一反常的高水平,血浆皮质醇的增高不足以引起正常的反馈抑制,但口服大剂量氟美松仍可有抑制作用。

  ㈢垂体外病变引起的双侧肾上腺皮质增生

支气管肺癌(尤其是燕麦细胞癌)、甲状腺癌胸腺癌鼻咽癌及起源于神经嵴组织的肿瘤有时可分泌一种类似ACTH的物质,具有类似ACTH的生物效应,从而引起双侧肾上腺皮质增生,故称异源性ACTH综合征。这类患者还常有明显的肌萎缩和低血钾症。病灶分泌ACTH类物质是自主的,口服大剂量氟美松无抑制作用。病灶切除或治愈后,病症即渐可消退。

  ㈣肾上腺皮质肿瘤

大多为良性的肾上腺皮质腺瘤,少数为恶性的腺癌。肿瘤的生长和分泌肾上腺皮质激素是自主性的,不受ACTH的控制。由於肿瘤分泌了大量的皮质激素,反馈抑制了垂体的分泌功能,使血浆ACTH浓度降低,从而使非肿瘤部分的正常肾上腺皮质明显萎缩。此类患者无论是给予ACTH兴奋或大剂量氟美松抑制,皮质醇的分泌量不会改变。肾上腺皮质肿瘤尤其是恶性肿瘤时,尿中17酮类固醇常有显著增高。

  肾上腺皮质肿瘤多为单个良性腺瘤,直径一般小于3~4cm,色棕黄,有完整的包膜。瘤细胞形态和排列与肾上腺皮质细胞相似。腺癌则常较大,鱼肉状,有浸润或蔓延到周围脏器,常有淋巴结和远处转移。细胞呈恶性细胞特征。 无内分泌功能的肾上腺皮质肿瘤则不导致皮质醇症。

  临床上发现少数病例肾上腺呈结节状增生,属增生与腺瘤的中间型。患者血浆ACTH可呈降低,大剂量氟美松无抑制作用。

  据统计,临床上70%的病例为垂体病变所致的双侧肾上腺皮质增生,良性腺瘤占20~30%,恶性肾上腺腺癌占5~10%,异位ACTH分泌过多则甚为少见。

  二、发病机制

  1、原发性肾上腺皮质病变

原发于肾上腺本身的肿瘤,其中皮质腺瘤约占成人库欣综合征的20%。皮质腺癌约占5%;而在儿童,50%以上的腺瘤是恶性的。肾上腺肿瘤的生长与分泌功能有自主性,不受垂体分泌的ACTH的控制,故称非ACTH依赖型。由于肿瘤分泌过多的皮质醇,反馈抑制了垂体ACTH的释放,病人血中的ACTH很低,以致对侧与同侧瘤外的肾上腺皮质萎缩。腺癌一般较大,生长迅速,除分泌过多的皮质醇外,还分泌其他皮质激素(醛固酮)及肾上腺雄激素;腺癌患者可有11β-羟化酶受累,病人尿中的17-酮类固醇(17-ks)显著增高。 肾上腺腺癌的患者都有17号染色体长臂上的p53基因的突变。p53基因是一肿瘤抑制基因,它能起免疫监视作用,使机体及时清除突变的细胞株。而当p53基因突变或缺失,则免疫监视作用就丧失,突变的细胞株就能无限繁殖,产生肾上腺皮质的恶性肿瘤。而在肾上腺良性肿瘤中,未发现p53基因的问题。故良性肿瘤的机制还未明确。

  还有专家认为,肿瘤的性质与11号染色体短臂的缺损有关;大多数恶性肿瘤有11号染色体短臂缺损,可导致。IGFⅡ的过度表达,使异型细胞过度生长。

  2.垂体瘤或下丘脑-垂体功能紊乱

继发于垂体瘤或下丘脑-垂体功能紊乱的双侧肾上腺皮质增生,称库欣病,约占成人库欣综合征的70%。由于垂体瘤或下丘脑-垂体的功能紊乱,分泌ACTH过多,刺激双侧肾上腺皮质增生,可引起皮质醇过多分泌,故属ACTH依赖型。

  不论垂体有无肿瘤,ACTH细胞分泌ACTH均受下丘脑中ACTH释放激素(CRH)的调节;CRH能促进ACTH的合成与释放,而神经递质对ACIH的分泌也有影响,血清素(5-羟色胺)及乙酰胆碱(Ach)可对ACTH的分泌起兴奋作用,而多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NA)则起抑制作用。这些神经递质可能通过兴奋或抑制CRH的分泌来起作用。中枢神经递质的紊乱会导致ACTH分泌过多,从而引起肾上腺皮质增生。下丘脑-垂体的功能紊乱,有时也会累及腺垂体其他激素,如泌乳素(PRL)与生长激素(GH)等。

  除了下丘脑-垂体功能紊乱引起的库欣病外,更多的是由于垂体腺瘤,占库欣病患者的80%~96%。此组患者中有腺垂体大腺瘤(直径>10mm)伴蝶鞍扩大者约占10%,近来开展经蝶窦垂体显微手术的越来越多,已证实蝶鞍不扩大者80%以上有垂体微腺瘤(直径<10mm)的存在。这些产生ACIH的腺瘤细胞大多为嗜碱性或嫌色性的,实际上,这些嫌色性细胞具有旺盛的分泌功能,可能是由于分泌颗粒在形成后迅速释放,故表现有嫌色性。

  最近的资料显示,大多数垂体微腺瘤是单克隆的,可自主地分泌ACTH,并促进双侧肾上腺增生使血皮质醇增多,而增多的皮质醇又能长时间抑制CRH的释放,使垂体微腺瘤旁正常的ACTH细胞萎缩。库欣病患者于垂体瘤摘除后,可出现暂时性肾上腺皮质功能低下,而且病理上可发现ACTH瘤周围的正常垂体组织仍处于静止状态,这一点与肾上腺腺瘤相似。以后库欣病的症状与生化指标会明显好转,ACTH及皮质醇的昼夜节律能逐渐恢复,并无永久性的下丘脑功能紊乱。

  也有人认为:增生型皮质醇增多症中,垂体分泌过多的ACTH并非完全是自主性的(即使有明显垂体肿瘤者也如此),而是受到下丘脑及其他中枢的影响。大剂量(8mg)的地塞米松能抑制ACTH的释放。美替拉酮(肾上腺皮质11-羟化酶阻滞物)可通过减少皮质醇的合成而促进ACTH大量释放,神经垂体的加压素(包括精氨酸加压素与赖氨酸加压素)也具有类似CRH的作用,可促使ACTH释放。神经垂体(神经垂体)素与CRH有协同作用,联合运用能促进ACTH的大量释放。

  库欣病患者的双侧肾上腺都是弥漫性增生,病根在垂体或下丘脑。如果对这类患者仅针对肾上腺作双侧肾上腺切除,则原来的垂体微腺瘤缺乏血中皮质醇的负反馈抑制,会逐渐增生,甚至破坏蝶鞍,过度分泌ACTH,血浆中ACTH的水平将会极度增高,造成皮肤色素沉着,称Nelson综合征。过度增大的垂体瘤称Nelson肿瘤。

  库欣病患者在大量ACTH的持续兴奋下,可出现双侧肾上腺皮质增生,进一步发展在某些患者中可出现结节,甚至小腺瘤。这种腺瘤往往为多发性的,大小不一。在发展过程中,肾上腺增生性结节的分泌功能可逐步变为自主性的,称结节性增生。

  3.异位ACIH综合征及异位CRH综合征

少数病例由于垂体-肾上腺以外的癌肿,产生具有ACTH活性的物质或大分子ACTH(正常ACTH分子质量为4.5 kD,大分子ACTH分子质量为20kD),或具有CRH活性的物质,可刺激垂体及肾上腺分泌过量的皮质醇而发病,属于ACTH依赖型。过去一般认为,异位ACTH综合征时最多见的是肺癌,特别是燕麦细胞癌(约占50%),其次为胸腺癌(约占20%)、胰腺癌(约占15%),其他还有起源于神经嵴组织的肿瘤、甲状腺髓样癌以及消化系统和泌尿系统的癌等。

  现在发现,能异位分泌ACTH的肿瘤,有很大一部分是偏良性的肿瘤,如类癌。胸腔的类癌主要是支气管类癌,约占所有异位ACIH综合征的40%,燕麦细胞癌在第2位,占8%~20%,胸腺癌与胰腺癌各约占10%,肝癌前列腺癌乳腺癌分占余下的比例。没有中胚层来源的肿瘤如肉瘤分泌ACTH的报道。

  过去之所以不把类癌放在第1位,是因为很多类癌(如支气管类癌)呈“隐性”异位ACTH综合征。所谓“隐性”异位ACTH综合征,Doppman把它定义为非垂体源性的,CRH或ACTH依赖的高皮质醇血症,在4~6个月中没有出现明显肿瘤来源的异位ACTH综合征。“隐性”异位ACTH综合征很容易与库欣病混淆,因为用实验室检查与影像学检查均不能鉴别,易误导,这常导致一些不必要的垂体或肾上腺手术。这就更需要改进鉴别诊断过程,例如测岩下窦静脉血的ACTH与外周血中的ACTH。

  必须注意,异位ACTH综合征患者的肿瘤不仅产生ACTH,还分泌其他激素。APUD系统的很多肿瘤能合并异位.ACIH综合征。一些良性肿瘤也能分泌ACIH样物质,如嗜铬细胞瘤能异位分泌ACTH,使血中ACTH的浓度增高,临床表现完全像库欣综合征。特别当嗜铬细胞瘤不在肾上腺时,患者常被作为“垂体性库欣病”而作垂体手术,术后无疗效,只有当检查到24h尿中儿茶酚胺增高,才最后诊断为嗜铬细胞瘤;很容易漏诊。

  大多数异位ACTH综合征患者血中的皮质醇不受大剂量地塞米松的抑制,但有30%的隐性异位ACTH综合征患者的高皮质醇能被地塞米松所抑制。41%的胸腺类癌,其隐性异位ACTH综合征能被大剂量的地塞米松抑制。另外也有9%~25%的垂体性库欣综合征患者的皮质醇不能被大剂量地塞米松所抑制,这样就特别容易混淆。

  异位ACTH综合征有一些肿瘤标志物:

  (1)大分子质量的ACTH:测定ACTH前体物质厂ACTH的比例,在异位ACTH中为58∶1,而在库欣病中为5∶1,这对异位ACTH综合征的诊断很有帮助。

  (2)降钙素。

  (3)肠道激素(如胃泌素、胃泌素释放肽)。

  (4)癌胚标志物(如CEA,AFP)。

  (5)胎盘标志物(hCG,β-HCG)。

  (6)5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)。

  (7)APUD标志物(α-烯醇化酶、嗜铬粒蛋白)。

  90%以上的隐性异位ACTH综合征包含神经内分泌肿瘤,绝大多数病例都能测到α-烯醇化酶和(或)嗜铬粒蛋白。

  异位CRH综合征极少见,常伴随着异位ACTH综合征。该类患者常常不被CRH兴奋,不受大小剂量的地塞米松抑制,而且肿瘤(恶性)发展快,原发癌肿的症状很明显。

  曾有人报道一种胸部肿瘤,不分泌ACTH或CRH样物质,而分泌铃蟾肽(bombesin)样肽。这类物质能提高CRH的生物活性,在垂体水平上致ACTH高分泌。

  4.不依赖ACTH的肾上腺结节性增生

(或称结节性发育异常) 近年报道少数患者呈现双侧性肾上腺结节性增生,但并非由于ACTH过多所致。其中又可分为两型:一型见于中年人,肾上腺病变呈大结节性;另一型见于年轻者,病变呈深色小结节性,肾上腺有色素沉着,后者常为家族性的。该类患者的病因不详,为ACTH非依赖型,有人称为“原发性增生”,可能有某种ACTH以外的物质刺激肾上腺而引起增生。有人认为是由于产生了兴奋性免疫球蛋白引起的,就像Graves病甲亢有甲状腺兴奋性抗体那样。

  5.医源性类库欣综合征

由于长期应用大剂量的糖皮质激素治疗某些疾病,引起医源性的血中皮质醇增高,患者的临床症状类似库欣综合征,但其本身的垂体-肾上腺皮质受到抑制,功能减退;一旦突然停药,或在应激情况下,可引起急性肾上腺皮质功能衰竭。

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