急性肾小管坏死的主要病因传统上分为急性肾缺血和急性肾毒性损害等两大类。但血管内溶血和某些感染引起者亦不少见。有时肾缺血和肾毒性因素可同时存在。
(一)急性肾缺血：急性肾缺血是ATN最常见的类型，它部分是由于前述肾前性因素持续作用和发展，造成较长时间肾缺血、缺氧而引起ATN。胸、腹部大手术中或手术后大量出血或输血，各种原因休克与休克纠正后，体外循环心脏复跳，同种肾移植恢复肾血液循环和心脏复苏等都属于肾缺血再灌注的病况，故一般说来缺血型急肾衰较其他类型ATN为严重肾功能恢复所需时间也较长。
(二)急性肾毒性损害：肾毒性损害主要为外源性肾毒性，如药物、重金属和化学毒物及生物毒等。
1、药物肾毒性损害：发病率有升高趋势，分别占总急肾衰发病率的11%和内科病因急肾衰的17.1%。引起ATN的常见药物为氨基糖甙类抗菌素如庆大霉素、卡那和丁胺卡那霉素多粘菌素B妥布霉素，磺胺类药物，二性霉素环孢菌素A和顺帕等。
2、毒物肾毒性损害：
⑴重金属类肾毒物：如汞、镉、砷、铀、铬、锂、铋、铅和铂等;
⑵工业毒物：如氰化物、四氯化碳、甲醇、甲苯、乙烯二醇和氯仿等;
⑶杀菌消毒剂：如甲酚间苯二酚、甲醛等;
⑷杀虫剂及除草剂：如有机磷、百草等，这类毒物中毒应注意早期采取清除体内毒物的措施。
3、生物毒素：有青鱼胆、蛇咬伤、毒蕈、蜂毒等。这类毒素中毒常易引起多脏器衰竭常同时损害肺、肾、肝及心功能等，在急救时应注意维持各主要脏器功能。
4、造影剂肾损伤：原有肾功能损害、糖尿病老年患者、血容量不足、高尿酸血症和多发性骨髓瘤等情况存在时易发生急性肾功能损伤。
(三)传染性疾病：如流行性出血热、钩端螺旋体病等引起ATN。其中以出血热最为常见，占急肾衰总发病率的18.6%和内科病因的29%。出血热的病理基础是全身小血管出血性损害，重型者死亡率甚高应强调早期诊断及早期施行透析治疗。
(四)急性溶血及血管内溶血：不相配合的异型输血，各种体外循环造成的红细胞破坏免疫性疾病引起溶血贫血危象各种原因血红蛋白尿疟疾流行区的黑尿热、恶性疟疾及抗疟药物如伯氨喹啉及奎宁等引起的溶血。挤压、创伤和非创伤横纹肌裂解引起大量肌红蛋白沉积肾小管，造成与溶血相似的肾脏损害。
