马利国解读：子宫内膜异位症导致的疼痛药物治疗

马利国 妇科主任医师

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名医介绍：主任医师，32年从医经验,妇科肿瘤，妇科宫腔镜、腹腔镜微创手术，有丰富的临床经验，兼任深圳市人民医院学术委员会副主任委员，深圳市妇产科学会副主任委员，深圳市微创外科学会妇科学组组长，广东省妇产科学会妇科腔镜组委员，广东省抗癌协会妇科肿瘤学组成员，深圳市司法鉴定专家组成员。

　　子宫内膜异位症病因不明，是种慢性、激素依赖性、极易复发的疾病，多半患者疾病进行性进展，所以对内异症患者的治疗既要考虑眼前的突出问题，也要兼顾长期的治疗问题。

　　目前，临床上我们所能提供的治疗手段有：镇痛治疗、激素治疗、手术治疗及辅助生育治疗，这些治疗方法只能提供暂时疗效；长期治疗除了妊娠以外并无更好办法。人们研究最多的是对眼前问题的处理，也就是对疼痛和不孕的治疗问题。

　　第101个三八妇女节妇女的自我保健系列讲座第6课：子宫内膜异位症导致的疼痛的治疗现状

　　子宫内膜异位症所致疼痛的治疗现状

　　盆腔子宫内膜异位症患者70～80%均有不同程度的盆腔疼痛，包括痛经、非经期下腹痛、性交痛及排便痛。

　　盆腔疼痛的原因和机制

　　内脏痛：内生殖器官、肠道及膀胱等病变引起的疼痛，由交感神经传导，传导慢，定位相对不准

　　躯体痛：壁层腹膜、筋膜、肌肉及肛门等处病变引起的疼痛，由脊神经传导，传导快，定位准

　　盆腔子宫内膜异位症的病理特点是：反复炎症性生长、浸润性生长及累及多器官脏器，所致的疼痛是经两种神经传导的；同时，疼痛又是与心因因素有关的主观症状，所以说解决疼痛这一症状也是比较复杂的问题。

　　药物治疗

　　雌二醇可以促进子宫内膜生长，所以通过抑制雌二醇合成可以使异位种植内膜组织萎缩，通过中断内膜周期性的生长和出血，可达到治疗内异症目的。

　　目前常用的药物：孕激素、复合口服避孕药、三烯高诺酮（孕三烯酮）、丹那唑、GnRH-a、芳香化酶抑制剂、其它。

　　1、孕激素

　　机制：孕激素通过使子宫内膜蜕膜化及随后发生萎缩，起到拮抗子宫内膜增殖的作用。

　　孕激素对减轻子宫内膜异位症AFS评分和缓解疼痛与丹那唑和GnRH-a相比有相同的疗效，而且价格低廉，副作用发生率及程度远低于后二者，目前认为是治疗内膜异位症的首选药物。无客观依据表明哪一种孕激素或哪一种特定剂量比其它孕激素对疼痛治疗更有效。

　　临床应用：文献大都是报道用药3～6个月后疗效，其中研究最多的是安宫黄体酮（MPA），一般起始剂量为30mg/d，以后 据疼痛缓解的效果及子宫出血情况再调整剂量。地屈孕酮（去氢逆孕酮）60mg/d，也能明显缓解疼痛，用药12个月后疼痛能明显改善。其它孕激素如：地索高诺酮（妈福隆）被作为替代剂型也可选择。

　　副作用：恶心；体重增加；液体潴留；突破性出血：通过添加雌激素可以纠正；抑郁症及心理障碍：发生率为1％。

　　其他孕激素治疗

　　近些年许多研究认为孕激素局部应用对缓解痛经效果明显。宫内放置左旋－18－甲基炔诺酮环（曼月乐）12个月能明显减轻痛经、慢性盆腔痛、性交痛，患者接受性好，效果满意；还有作者认为能减小阴道直肠内病灶体积（Vercellini，etal。2005；Lockhat，etal。2005）。也有报道认为长效的己酸孕酮在缓解疼痛方面与GnRH-a疗效相同。

　　2、复合口服避孕药

　　控制体内激素水平是治疗子宫内膜异位症的基础。雌激素＋孕激素最早在1959年被应用于临床治疗子宫内膜病变导致假孕状态，治疗子宫内膜异位症疾病时称为假孕疗法。

　　连续疗法：用连续口服避孕药导致闭经的假孕状态来治疗内异症，只要含30～35mg炔雌醇的复合口服避孕药物，连续使用都能达到闭经状态，从而对内异症有效。约60～95％的患者痛经及慢性盆腔痛症状好转，停药后1年症状复发率约17～18％，以后每年有5～10％患者复发。

　　周期疗法：既能预防内异症的进展，也能预防复发。避孕药中的雌激素成分对内异症的内膜有潜在的增殖影响，但对内异症患者中许多经期长、周期短的患者，减少月经血量是有明显益处的。周期疗法对内异症所致疼痛的效果仍无定论，有待研究。

　　口服避孕药方法比任何治疗方法都省钱，在患者的长期治疗问题上可供选择。

　　３、三烯高诺酮（孕三烯酮）

　　机制：19－去甲睾丸酮衍生物，有雄性化、抗孕激素、抗雌激素、抗促性腺激素的特性，使异位病灶细胞失活和退化，但不能消失。50～100％的患者发生闭经，与剂量有关。

　　标准剂量：每周2次，每次2。5mg，也有人报道每次1。25mg也同样有效。

　　副作用：临床副作用的发生率与剂量有关，总体上比丹那唑轻微。恶心、肌肉痉挛痛及男性化特征是主要的副作用。男性化特征包括体重增加、痤疮、皮脂腺分泌旺盛、油性发质、油性皮肤，特别注意的是声音变调是不可逆的，可致胎儿男性化。

　　孕三烯酮治疗内异症所致疼痛的效果与GnRH-a相似。

　　４、丹那唑

　　机制：抑制GnRH-a分泌，直接抑制甾体激素合成，增加雌二醇和孕酮清除率，与子宫内膜孕激素受体相互作用，有潜在的弱化生殖免疫作用。通过产生高雄激素、低雌激素环境的多方面作用，来影响异位病灶的生长，通过闭经来预防新子宫内膜的盆腹腔种植。

　　剂量：北美地区大都是800mg/d，欧洲、澳洲600mg/d，中国大都用400～600mg/d。

　　月经情况是体现治疗反应的最好指标，一般是从每天400mg开始，如果仍有月经来潮，则增加药量，达到闭经和缓解疼痛为止。

　　副作用：副作用与男性化及低雌激素特性有关。常见的有体重增加、液体潴留、痤疮、油性皮肤、多毛症、潮热、萎缩性阴道炎、乳腺萎缩、性欲低下、乏力、恶心、肌肉痉挛性痛、情绪不稳定。声音变低是不可逆的。

　　丹那唑大都在肝脏代谢，可导致肝细胞损害，所以肝脏疾病是禁忌症；因有液体潴留作用，所以对高血压、充血性心衰和肾功能受损的患者也视为禁忌；妊娠期禁忌。

　　5、GnRH-a

　　机制：GnRH-a作用在垂体中的GnRH-a受体，开始时刺激LH和FSH合成及释放，所以患者有一过性高雌激素状态，长时间应用导致促性腺活动降低，接下来结果是甾体激素被抑制，导致一种人为的可逆的假更年期状态。

　　已用于临床的有：亮丙瑞林、那法瑞林、组氨瑞林、戈舍瑞林、地洛瑞林、曲普瑞林等。这些药物口服无效，必须经肌注、皮下或鼻粘膜用药。

　　副作用：副作用是由低雌激素所致，潮热、阴道干燥、性欲低下和骨密度降低，骨密度降低是否可逆尚无定论。

　　疗程：治疗通常限定在6个月。

　　反相添加

　　通过反相添加可有效改善这些副作用。反相添加的目的是在治疗内异症的同时预防血管舒缩症状和骨盐丢失。最常用的反相添加方法是：雌激素0。3～0。625mg／ｄ。尽管大多数研究支持反相添加可预防骨盐丢失，但人们还是有顾虑，因为有人观察到用药停止6年后骨密度仍未见恢复至正常。

　　反减疗法：针对骨盐丢失问题，有人提出了反减疗法，可以减少骨盐丢失。第1个月用400微克/d那法瑞林，以后5个月每天用200微克/d以维持雌二醇水平在30pg/ml，可有效减少骨盐丢失（Tahara，etal．2000）

　　6、芳香化酶抑制剂

　　理论上讲芳香化酶抑制剂对内异症有效，特别是对绝经后患者更好，也有文献证实有效。但尚无大量资料支持其广泛用于内异症患者，特别是用于生育期妇女，所以临床上很少用。

　　7、其它药物

　　抗血管生成治疗尚处于动物试验阶段。孕激素拮抗剂米非司酮可做为内异症治疗的替代药物，循证医学不支持，故不建议广泛应用。需强调的是以上几种药物治疗内膜异位症所致疼痛的效果是相似的，但副作用及价格迥异。

　　8、非类固醇类镇痛药物问题

　　因内异位症是种长期慢性疾病，疼痛的程度因人而异，所以许多患者长期自己购买止痛药物来对症治疗痛经。现在研究认为：扑热息痛及消炎痛并不比安慰剂在解决疼痛方面更有效。增加药物剂量效果也不增加，但对原发痛经有一定疗效。对未经腹腔镜证实的慢性盆腔痛的患者，有人建议先用丹那唑或孕激素或GnRH-a等二线药物治疗6个月后，再配合非类固醇镇痛药或避孕药以维持疗效。内异症是种慢性炎症性疾病，抗炎治疗理应有效；临床上应用很广泛，但对其镇痛效果的研究还不深入，总体来讲疗效还不确定，有效的证据不足。

　　副作用主要是消化道溃疡，对排卵环节有影响，故对希望生育的患者慎用。