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小儿白血病

小儿白血病是怎么回事?

向您详细介绍小儿白血病的病理病因,小儿白血病主要是由什么原因引起的。

小儿白血病病因

  一、发病原因

  至今仍不完全清楚,部分病人可能与下列因素有关,可能导致发生儿童白血病的因素包括遗传、环境、病毒感染、免疫缺陷因素,但对每一个白血病患儿来说常不能确定其个体的致病原因。

  (1)环境因素

  辐射因素:接受X线诊断与治疗、32P治疗、原子弹爆炸的人群白血病发生率高。二次世界大战时日本发生原子弹爆炸后,当地白血病发病率增高即证实这一点。接触治疗性辐射也增加白血病的发病率。

  化学因素:苯、抗肿瘤药如烷化剂和足叶乙甙、治疗银病的乙双吗啉等均可引起白血病。其他与ALL发病可能有关的化学物品有除草剂、杀虫剂、孕妇酗酒、避孕药、烟草及化学溶剂,但这些因素与ALL发病的确切关系尚不肯定。

  (2)感染因素

  病毒对某些动物的致癌作用及致白血病作用已得到证实。在人类已证实,成人T细胞白血病病毒(HTLV)可引起成人T淋巴细胞白血病。在小儿白血病尚未证实有特异病毒感染所致。已知儿童Burkitt淋巴瘤EB病毒感染有关。总之,白血病的造血干细胞紊乱病因是多因素的,有外因有内因,内外因相互作用。外因有理化、病毒等,内因有染色体改变、DNA修复异常、免疫功能失衡等。尽管在先天性综合征中白血病发生率增高,但多数白血病可能是后天获得性的。有关白血病的确切病因,人们还在不断努力探索研究中。

  (3)免疫缺陷

  先天性免疫缺陷者淋巴系统恶性肿瘤的发病率增高。慢粒的克隆性质进一步亦为G6PD同工酶的研究所证实。研究发现携带有G6PD同工酶的杂合子女性慢粒中,其粒细胞、单核细胞、红细胞及淋巴细胞仅有一种A型或B型的G6PD同工酶,更进一步地提示慢粒的病变起源于多能干细胞水平上。

  (4)先天性基因(遗传)因素

  基因突变或是缺陷:家族性白血病占白血病的7‰,同卵双生同患白血病的机率较其他人群高3倍,B细胞CLL呈家族性倾向。

  儿童急性淋巴细胞白血病为胎内起源。有报告白血病患儿(包括ALL)同胞的白血病发病率比普通人群高2~4倍。单卵双胎中一个发生白血病后,另一个发生白血病的机会高达25%;发病年龄越小,另一个发病的机会越高;当发病年龄>7岁时,另一个发病的机会明显减少。说明白血病的发生可以有先天性遗传因素参与,但确切的基因因素尚未十分明了。目前已检出的畸变有t(1;19)、t(7;10)、t(8;21)、t(9;22)、t(12;21)t(15;17)、TAL1D、dup(11q23)等8种染色体畸变。

  慢粒患者78%~96%,平均90%有Ph染色体,粒细胞、单核细胞、红细胞、巨核细胞、嗜酸粒细胞及其祖细胞均有Ph染色体。从遗传学观察,单卵双胎有可能一个胎儿患慢粒,另一个胎儿则为正常。用葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6PD)的同工酶研究,也说明本病是克隆性起源。慢粒急性变(原始细胞危象)时,Ph染色体可不消失,80%患者还可能有其他核型异常。

  先天性疾病:如Fanconi贫血、Downs综合征、Bloom综合征等,白血病发病率均较高。

  (5)其他血液病

  如慢性髓细胞白血病骨髓增生异常综合征、骨髓增生性疾病如原发性血小板增多症骨髓纤维化真性红细胞增多症、阵发性血红蛋白尿、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等血液病最终可能发展成急性白血病,特别是急性非淋巴细胞白血病。

  (6)脾脏

脾脏在慢粒发病机理中所起的作用,虽尚未阐明,但许多实验和临床观察表明脾脏有利于白血病细胞移居,增殖和急变。

  二、发病机制

 1.有关白血病发病机制的研究甚多

包括对分子遗传改变、预后因素、分子流行病学及药物遗传学等方面的研究。推测有两种可能,即获得性遗传损伤可激活细胞的初始致癌基因或灭活肿瘤抑制基因(抗癌基因),二者均可导致肿瘤监控能力丢失,使白血病细胞失控性增殖。这些遗传学上的改变可以为点突变、基因扩增、基因缺失或染色体易位。染色体易位在许多白血病中可以见到。易位可隐藏一个基因到新的位置,使新的初始致癌基因变为启动子或在其他独特基因上成为增强因子。例如在t(8;14)这个染色体易位上,免疫球蛋白重链基因的增强因子是与MYC基因接近的并列成分,导致Burkitts淋巴瘤。易位也可以发生在两个基因之内,导致基因重排和嵌合蛋白。如在ALL和CML上发现的t(9;22)易位。混合白血病(mix linge leukemia,MLL)基因重排和11q23异常可以发生在淋巴系和髓系白血病,如Ph染色体可以在Ph染色体阳性ALL的髓系或红细胞系的早期细胞中检出,提示在ALL患者,除淋巴系统外可累及多系造血干细胞。

  (1)造血干细胞增殖调节异常:

白血病干细胞增殖与各系血细胞增殖不成比例,无调控制约关系。细胞增殖不稳定,释放无规律。急性白血病细胞集落仅生成较小的丛,而且对CSF反应异常。已知慢性粒细胞白血病是多能干细胞病变。

  (2)多能干细胞或祖细胞分化成熟障碍:

急性白血病的基本病理改变是原始和早幼细胞的大量堆积,它们不能分化成熟为正常细胞。某些促诱导剂可促进白血病细胞成熟分化。如临床上应用小剂量阿糖胞苷或维A酸等,促使早幼粒细胞白血病患者获得缓解。CML起病时多能造血干细胞发生c-abl基因重排,形成肿瘤前期血细胞克隆,这一转化过程中的克隆、出现细胞遗传学变化,即形成Ph1染色体使ber/abl融合,融合基因下调酪氨酸激酶活力,使细胞凋亡紊乱。

  (3)癌基因活化:

近年来通过分子遗传学研究证实,人类肿瘤与癌基因有着密切的关系,几乎所有白血病患者均有c-myc或Ha-ras基因表达。急性白血病和慢性急变时c-myc基因表达增高。急性髓性白血病N-ras活性明显增高。早幼粒及其他急性髓性白血病复发时c-myc基因扩增数十倍等。癌基因活化一般通过3条途径即点突变(原癌基因在编码顺序的特定位置上,一个核苷酸发生突变,使相应一个氨基酸发生变化)、扩增(某些癌基因在原来染色体上复制多个拷贝,结果基因产物增加,导致细胞功能异常)和易位(癌基因在原处正常位置转移到其他染色体上,使其静止的原癌基因变为活化的癌基因)。

  2.分类和分型

  1)MIC分型:

国际上将急性白血病的形态学分型、免疫学分型和细胞遗传学分型结合起来称为MIC分型,这样能更准确地反映白血病的生物学特性,指导临床诊治。

  (1)按FAB(法、美、英协作组)分型:

  ALL:L1、L2、L3型:

  ①L1:原始和幼稚淋巴细胞以小细胞(直径≤12μm)为主,治疗反应较好。90%儿童ALL形态分型为L1。

  ②L2:原始和幼稚淋巴细胞以大细胞(直径>12μm)为主,治疗反应相对较差

  ③L3:原始和幼稚淋巴细胞大小较一致,以大细胞为主;胞浆量较多,深蓝色,空泡常明显,呈蜂窝状,亦称伯基特(Burkitt)性白血病,治疗缓解率很低。

  ANLL:ML~M7型:

  ①原粒细胞白血病未分化型(ML):骨髓中原粒细胞≥90,早幼粒细胞很少,中幼粒细胞以下阶段不见或罕见。

  ②原粒细胞白血病部分分化型(M2):又分为M2a:原粒细胞30%~90%,单核细胞<20%,早幼粒细胞以下阶段>10%;M2b:骨髓中异常的原始及早幼粒细胞明显增多,以异常的中性中幼粒细胞(胞核常有核仁,有明显核浆发育不平衡)>30%。

  ③颗粒增多的早幼粒细胞白血病(M4):骨髓中颗粒增多的早幼粒细胞>30 %,依颗粒大小又分为:粗颗粒型(M3a);细颗粒型(M3b)。

  ④粒-单核细胞白血病(M4):又分为四亚型:M4a:原粒及早幼粒细胞增生为主,原、幼单核细胞及单核细胞>20%;M4b:原、幼单核细胞增生为主,原粒及早幼粒细胞>20%;M4c原始细胞既具粒系又具单核系特征,此类细胞>30%;M4EO:除上述特点外,有嗜酸颗粒粗大,着色较深的嗜酸粒细胞,占30%~50%。

  ⑤单核细胞白血病(M5):又分为未分化型(M54):骨髓中原单核细胞≥80%;部分分化型(M5b):骨髓中原单核细胞<80%,原单及幼单核细胞>30%。

  ⑥红白血病(M6):骨髓中红系细胞≥50%,常有形态异常,非红系原始细胞>30%。

  ⑦巨核细胞白血病(M7):骨髓中原巨核细胞≥30%,原巨核细胞经电镜或单克隆抗体证实。注:ML~M5骨髓细胞计数时要除外红系细胞,即作非红系细胞计数。

  (2)按白血病细胞免疫学分型:

  ALL根据起源的细胞不同分为二大类,即非T细胞型和T细胞型。非T细胞ALL实际是B淋巴细胞起源,也称为B系ALL。根据白血病细胞所表达的B系或T系分化抗原(CD)再将两型ALL分为若干亚型。

  T系淋巴细胞型(T-ALL):约占儿童ALL 10%~15%,常表达T淋巴细胞分化抗原标志,如CD1、CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8以及TdT等。

  B系淋巴细胞型(B-ALL):约占儿童ALL 80%~90%,胞浆免疫球蛋白(CyIg)从无到有,继之细胞膜表面免疫球蛋白(SmIg)的出现反映了B细胞向成熟方向发育的过程。SmIg阳性常提示为相对成熟型。B系淋巴细胞其他常用的分化抗原标记有TdT、HLA-DR、CD19、CD22、CD10、CD20以及CD24,其中CD20、CD10出现较晚,至前B淋巴细胞型才出现。成熟B淋巴细胞白血病和B细胞性非霍奇金淋巴瘤细胞一样常表达smIg。

  ANLL的免疫分型工作起步比ALL晚,尚需累积更多的资料进行研究探索。对于形态学难以确定类型的急性白血病,免疫表型的检测可以提供鉴别依据。ANLL各亚型的细胞表面标志见表3。

  (3)细胞遗传学分型:

  ALL的细胞遗传学改变主要包括染色体数目和结构的改变。其数目的改变有以下5种类型:

  ①数目大于50个的为高数超二倍体,多发生于CDL0( )的B系ALL,一般预后较好;

  ②数目为47~49个的为低数超二倍体,预后次之;

  ③假二倍体,数目虽为46个,但有结构异常,如易位,多见于pre-B-ALL,预后不好;

  ④二倍体,目前的检查方法没有发现结构异常,T-ALL多见此型;

  ⑤亚二倍体,有的为近单倍体,ALL此型很少,预后很差。染色体结构改变以易位最多。有随机和非随机易位。

  特异的易位与细胞的免疫表型有一定关系。T-ALL:t(10;14)、t(11;14)、t(8;14)、t(1;14)、inv(14)。B-ALL:t(8;14)、t(8;22),t(2;8),t(11;14),t(9;22)t(7;12)、dic(9;12)。Pre-B-ALL:t(1;19),t(9;22)。C-ALL:t(9;22),6q,t/del(12p)。染色体易位是预后不良的因素。ALL若有t(9;22),t(8;14),t(4;11)则预后差。t(4;11)多出现于婴儿白血病,其中包括ALL和AML的M4型或杂合型白血病。

  ANLL的染色体改变与许多临床特征有关。ML:t(9;22)、inv(3)。M2:t(8;21)、t(9;22)、t(6;9)、t/del(12)。M3:t(15;17)。M4:t(8;21)、5q inv(3)、t/del(11)。M4E0:inv(16)、del(16)。M5a:t(11q)。M5b:t(3;16)。M6:t(3;5)。M7:inv(3)。

  2.按白血病细胞分化程度及病理分类

  ①急性白血病:小儿期多见,自然病程约半年。

  ②慢性白血病:小儿期少见。自然病程>1年。

  3.按细胞克隆起源分类

  ①急性淋巴细胞白血病(急淋、ALL)。

  ②急性非淋巴细胞白血病(急非淋、ANLL)或称急性髓性白血病(AML)。

  ③特殊类型白血病:嗜酸性粒细胞白血病嗜碱性粒细胞白血病、组织嗜碱细胞(肥大细胞白血病)、多毛细胞白血病、淋巴瘤白血病、浆细胞白血病、杂合型白血病、难分型(未分化型)白血病等。

  4.按临床分型

ALL可分为标危急淋(SR-ALL)和高危急淋(HR-ALL)。1998年6月山东蓉城中华医学会儿科血液学组“小儿急淋白细胞诊疗建议”分型如下:

  ①<12个月的婴儿白血病。

  ②诊断时已发生中枢神经系统白血病(CNSL)和(或)睾丸白血病(TL)者。

  ③染色体核型为t(4;11)或t(9;22)异常。

  ④小于45条染色体的低二倍体。

  ⑤诊断时外周血白细胞计数>50*109/L。F.泼尼松诱导试验60mg/(m2·d)*7天,第8天外周血白血病细胞≥1*109/L(1000/μl),定为泼尼松不良效应者。

  ⑥标危ALL诱导化疗6周不能获完全缓解(CR)者。

  高危ALL(HR-ALL):具备上述任何一项或多项危险因素者。标危ALL(SR-ALL):不具备上述任何一项危险因素者伴有或不伴有t(12;21)染色体核型和≥50条染色体的高二倍体B系ALL。

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