肾血管性高血压

　　一、发病原因

　　能引起肾动脉狭窄或栓塞的各种疾病均可导致肾血管性高血压。常见病因包括：

　　1、在我国占第1位的是多发性大动脉炎

(aorto-arteritis，AA)，可能是一种由感染因素激发的自身免疫性疾病，主要累及动脉中层，外膜及内膜也受侵犯。

　　2、动脉粥样硬化症

(atherosclerosis，AS)是全身性疾病，多见50岁以上，常累及肾动脉的起始部，在西方国家AS是最常见病因，占60%～70%。国内发病率有上升趋势。

　　3、动脉肌纤维性结构发育不良

(fibromuscular dysplasia，FMD)或肌纤维增生不良(fibromuscular hyperplasia)，是胚胎性病毒感染(风疹)或先天性中膜肌细胞发育障碍，表现为动脉内膜或中层中心性或偏心纤维组织增生，病变多位于肾动脉的远端2/3，常同时有多发狭窄。多见于40岁以下的女性，常伴低血钾，国内占RVH中的第2位病因，约20%。

　　4、其他原因

如肾移植术后动脉吻合口狭窄、肾动脉损伤、肾动脉瘤、肾内或肾周病因的影响使肾动脉主干或分支狭窄、肾动静脉瘘(先天或后天性)发生窃血(分流)。以上原因导致肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统激活以及激肽释放酶-激肽-前列腺素系统(KKPS)拮抗RAAS系统减弱，同时可能有心房利钠素的共同作用而引起高血压。

　　1906年Janeway使狗的一侧肾动脉缩窄后产生高血压持续105天，但未作进一步研究;直到1934年Goldblatt实验造成肾缺血性高血压的动物模型后，才重新引起人们的重视，从而奠定了肾血管性高血压的理论基础。

　　肾动脉缩窄发生高血压的机理尚未完全瞭解。一般认为肾血流量的减少导致肾缺是一个促进条件，但有人在狗肾动脉缩窄的前后，用肾血流量直接测定法发现在轻度或中度肾动脉缩窄引起的高血压时，肾血流量的减少仅为暂时性的。随着侧支循环的建立，肾血流量就可回到正常范围。有人使动物呼吸少氧的气体或用静脉血灌注肾脏也不产生高血压。因此，肾缺血、缺氧虽是促成肾血管性高血压的因素，但学有其他的条件存在。

　　有关肾血管性高血压的发病原理，文献中有多种论点。目前较为普遍公认的主要有下列三种：

　　1）、肾脏的升压体系—肾素、血管紧张素、醛固酮体系(renin-angiotensin-aldosterone system)，即RAA体系肾素是一种蛋白水解酶，具有不耐热和不可透析的特性。肾素本身不是加压素，必须与肝内产生的α2球蛋白(又称肾素激活素或高压素或高压素原，其中包含一种能被肾素作用的底物)相结合才发生效用。当肾素作用于肾素底物(renin substrate)的分子结构，使在第10及第11亮氨酸连接处断裂，释出十肽成为血管紧张素Ⅰ(angiotensin Ⅰ，AⅠ)。血管紧张素Ⅰ亦无升压作用。当它流径各脏器血管床时，特别在肺循环被转化酶在其分子结构第8～9位之间断裂，释出八肽，成为血管紧张素Ⅱ(AⅡ)。它是一种强有力的血管收缩剂。近来提出从血管紧张素Ⅱ再由氨基转肽酶去除第一位氨基酸释出一种七肽，称为血管紧张素(AⅢ)。此物刺激醛固酮的分泌作用比血管紧张素Ⅱ强数倍。血管紧张素Ⅱ～Ⅲ的作用：①直接使血管收缩;②经交感神经系统而间接收缩血管;③收缩输出小动脉而输入小动脉不收缩，从而增加肾小球压力，减少钠排出;④刺激肾上腺皮质分泌醛固酮。血管紧张素Ⅱ和Ⅲ在血循环中的半衰期仅数分钟，降解后形成小分子的无活性产物氨基酸，二肽、三肽。因此，高血压的维持还要依靠肾上腺素和醛固酮的作用。

　　肾脏除产生肾素外，也产生高血压蛋白酶。后者有分解血管紧张素的作用。在正常情况下，两者保持平衡状态不引起高血压。如肾缺血，缺氧时，肾素的分泌增多，从而破坏了正常平衡，产生过多的血管紧张素而引起高血压。

　　实验证明，肾脏对醛固酮的分泌能起作用，血管紧张素Ⅱ和Ⅲ均可刺激醛固的分泌。这说明血管紧张素Ⅱ和Ⅲ所产生的高血压，一方面是使细动脉收缩，增加周围阻力;另一方面是通过醛固酮分泌的增加，促进钠和水的潴留，使细胞外液的容量增加，故而形成肾素-血管紧张素-醛固酮体系。

　　Vander(1984)对肾素-血管紧张素-醛固酮体系的作用了全面的阐明。

　　2）、肾脏调节高血压物质的体系 近期内，许多实验证明除上述肾素-血管紧张素-醛固酮体系外，尚发现有另一种调节血压的体系，即激肽释放酶-激肽-前列腺素体系(kallikreinkinin-prostaglandin system，KKP体系)。

　　肾脏的激肽释放酶-激肽系统(renal kallikrein-kinin system) 激肽系由肝脏的激肽原受到肾脏产生的激肽释放酶作用转变而来。肾脏的激肽释放酶90%以上分布于皮质，髓质占4.5%和乳头占4.1%，皮质中肾小球所含激肽的活性酶只占1.5%，而主要生成部位可能在肾小球旁体。激肽释放酶的活性越高，催化激肽原水解、生成激肽越多。另外，肾脏能分泌激肽水解酶，可以破坏所产生的激肽。

　　目前认为肾激肽有下列作用：

　　①促进小动脉舒张，使外周血管阻力下降;

　　②肾内小动脉舒张，肾血流量增加，改善肾皮质缺血;

　　③促进钠、水的排出，水的排出比钠为多，故尿渗压下降。水、钠排出增加导致血浆容量减少，使血液红细胞压积及血浆总蛋白浓度增加;

　　④由于血管外周围阻力下降及循环血量减少，可使血压下降，故有抗高血压的作用。

　　以上作用主要通过激肽促进前列腺素的生成所引起的，但其中也有一部分是激肽的直接作用。

　　肾脏的前列激素 目前已检测出的前列腺素有多种，而在肾髓质中可以分离出来的前列腺素三种，即PGE2、PGA2、PGF2α。前列腺素在肾皮质内含量很低，在髓质中以乳头的含量较高。在肾内PGE2的量较少，主要是PGA2和PGF2α。一般不能在细胞内贮存，一旦合成后即释放出来，通过肾内循环被运转到皮质发挥生理效益，另一部分PGE2、PGF2α经肾静脉进入体循环被肺组织破坏，而PGA2可以在体循环中存在。

　　肾前列腺素的作用：

　　①肾动脉内灌液PGE2可引起局部血管扩张，使肾血流量增加;

　　②前列腺素还可使肾血流重新分配，即使髓质血流下降和使皮内层血流量增加;

　　③PGE2和PGA2可引起肾入球动脉舒张，使近曲小管周围毛细血管压力上升，因而使近曲小管对水和盐的重吸收能力降低。

　　PGA2、PGE2可抑制肾小管细胞膜上的Na -K--ATP酶的活生，使细胞内Na 不易运转至肾小管周围液体中，影响了肾小管对钠和水的重吸收，从而出现利尿作用。PGE2还能抑制抗利尿激素而使尿量增加，促进钠、钾、水的排出。肾前列腺素还有拮抗儿茶酚胺的使用，但不能抑制儿茶酚胺的分泌。故激肽-前列腺素体系具有拮抗血管紧张素Ⅱ的不良作用。这是由于血管紧张素促使醛固酮分泌增高，后者可使前列腺素释放酶的分泌增加，从而加速前列腺素PGA2、PGE2的合成。

　　去肾性高血压(renoprival hypertension)去肾性高血压是指肾组织没有功能所产生的高血压而言，也可称为肾缺如性高血压或肾切除后高血压。肾脏除有抗高血压物质外，尚有调节体液、电解质的功能和排出体内升压因素的作用。临床所见高血压病人比正常人排出较多的水和钠，而水的排出量又相对较多，因而体内钠的比例反有增高。在另一方面，高血压的发生，一般见于体内水分增加，失水后可使血压下降，大量输液后血压升高，在尿毒症高血压病人中更为明显。这类病人对钠和水的潴留较为敏感，动物实验也证实类似现象。肾组织大量减少可使动物对高盐饮食很敏感;双肾切除后高盐摄入可以引起去肾性高血压。因此，肾组织完全丧失功能如同双肾切除一样，所发生的高血压显著与体液和钠盐平衡失调有关。此外，体内的升压物质因去肾后不能排出，积聚而使血压升高。

　　结合上述三种论点，对临床所见肾血管性高血压病例中出现三种类型的周围血管液肾素值问题可阐明如下。

　　1）.高肾素型高血压即血管收缩性高血压。在动物实验中可以造成这样一种模型。缩窄一侧肾动脉，另一侧保持正常。肾动脉狭窄后肾内血供减少和肾内压降低促使肾素分泌增多，导致血管紧张素升高而产生高血压。对侧健肾因受高血压的冲击使其肾素分泌下降。患肾肾素的增设值超过健肾肾素的减少量，结果血浆内肾素值高于正常，形成高肾素型高血压。在治疗上可用抗肾素的药物。

　　2）.低肾素型高血压即血容量性高血压。这种动物实验模型是缩窄一侧肾动物並切除对侧肾脏。由于只有孤立病肾，钠和水排出降低，钠潴留又使细胞外液量亦即血容量扩张，从而产生高血压。肾内压並不低于原有水平，因之肾素分泌也不增加。在血容量增加的条件下，血浆内肾素值则相应地低于正常，形成低肾素型高血压。在治疗上不用抗肾素的药物，而用利尿排钠的药物。

　　3）.正常肾素型高血压即混合型高血压。原发性高血压中常见。这类病变的肾脏兼有排钠障碍和肾素分泌增加，即一方面血容量增加，一方面小动脉收缩加强，两者均可导致血压升高。血压升高和血容量增加又可抑制肾素分泌，最后达到平衡，即肾素张素、醛固酮的分泌均在正常范围之内。在治疗上需联合应用利尿排钠剂和抗肾素的药物。

　　二、发病机制

　　1.动物实验研究

1934年Goldblatt等首次对狗实验研究，采用钳夹双侧肾动脉引起的高血压，建立了肾性高血压的基本模型，钳夹单侧肾动脉仅产生短暂的高血压，为了建立持久性高血压模型，后来采用了钳夹双侧肾动脉或钳夹一侧肾动脉，切除对侧肾脏进行实验研究。Edmunds等认为，羊与大鼠对二肾一夹高血压具有特殊易感性，为人类肾血管性高血压的研究，羊与大鼠模型较狗与家兔为好。

　　Robertson等对动物实验研究，将肾动脉狭窄的病理生理分为3期，第1期常在动物实验中见到，钳夹肾动脉后数分钟血压即开始升高，与循环中肾素活性(PRA)及血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)升高相平行，由于AngⅡ升高所致。当解除钳夹或切除狭窄肾后，PRA、AngⅡ及血压均很快恢复正常。若钳夹肾动脉数天或数周后，则进入第2期，此时血压持续升高，但循环中的PRA与AngⅡ则无明显升高，至少高血压与肾素-血管紧张素系统的作用呈部分分离，但AngⅡ可能仍是重要的发病机制，若解除肾动脉狭窄或肾切除后，高血压仍可缓解。从少数患者及动物实验发现，单侧肾动脉重度狭窄引起的肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性增高，伴血压明显升高，表现为“低血钠性高血压综合征”。若第2期经数月或数年逐渐发展到第3期，此期的血压仍持续升高，但PRA与AngⅡ不再升高，即使解除肾动脉狭窄或肾切除后高血压也无改变，说明其发病机制与肾素系统无关，由于长期高血压导致健侧肾脏受损所致。关于二肾一夹与一肾一夹高血压模型的区别，前者表现为PRA开始升高，到慢性期则变化不明显，血浆容量正常，可交换钠正常，用AngⅡ拮抗药降压有效，而在慢性期降压疗效不明显，解除钳夹后血压可降低，钠排泄减少。后者表现为PRA正常，血浆容量增加，可交换钠增加，对AngⅡ拮抗药降压不明显，解除钳夹后血压可降低，钠排泄增加。

　　有人实验研究发现，对二肾一夹犬维持4周处于慢性肾缺血过程，钳夹肾动脉与非钳夹肾内，AngⅡ含量均增高，引起肾血流动力学与微血管张力改变，但AngⅡ增高产生的机制不同，钳夹肾内胃促胰酶活性增高，AngⅠ增高，但ACE活性无改变，用胃促胰酶抑制药chmostatin可抑制肾内AngⅡ增高，但用西拉普利后未发现肾内AngⅡ有改变;相反，健侧肾内，西拉普利可抑制AngⅡ，而chmostatin则无此作用，说明钳夹肾内AngⅠ通过胃促胰酶的作用转为AngⅡ，而健侧肾内ACE的活性增高，使AngⅠ在ACE作用下转为AngⅡ。

　　2.血流动力学改变

动物实验研究为人类肾血管性高血压的诊断与治疗提供了病理生理基础。对狭窄侧肾血流量降低，PRA增高发现，肾血流量降低较PRA升高更密切相关。当肾血浆流量(RPF)<75ml/min时，肾静脉肾素比值(RVRR)迅速增高，受累侧肾素含量增高，但其分布有改变，提示有局部代偿作用。Kumura等应用对氨马尿酸及菊粉对健康人、肾血管性高血压患者的分肾功能对比研究表明，狭窄侧有效肾血浆流量 (ERPF)为(98±8)ml/(min·m2)，肾小球滤过率(GFR)为(24±2)ml/(min·m2)，入球小动脉阻力(RA)为(28500±1900)dyn/(s·cm5)，出球小动脉阻力(RE)为(5800±300)dyn/(s·cm5)，肾小球内压力(PG)为(57±1)mmHg。健侧ERPF为(195±11)ml/(min·m2)，GFR为(48±2)ml/(min·m2)，RA为(10 800±600)dyn/(s·cm5)，RE为(5800±300)dyn/(s·cm5)，PG为(74±1)mmHg。说明狭窄侧ERPF，GFR，PG均降低，但RA明显增加，与平均动脉压，肾动脉狭窄的程度有关，RA=[(MAP-PG)/ERBF]×1328。狭窄侧肾脏受到保护，但健侧RA无改变，故全身高血压可直接传到肾小球内，导致肾小球内高压，为狭窄侧肾缺血的代偿性反应，来维持正常肾功能。

　　3.临床研究

单侧肾动脉狭窄(二肾一夹)为肾素依赖性高血压，通过球囊导管可准确测定肾灌注压下降，AngⅡ及肾血管阻力增加，导致压力-利尿曲线位移，尽管血压明显升高，但钠潴留很少，血容量维持不变。在慢性阶段中，狭窄侧肾脏继续分泌肾素，血容量及周围血管阻力增加，故健侧肾脏代偿性加强利尿及钠，水排泄，使血浆容量恢复正常，用ACEI或ARB，介入或手术治疗后血压可恢复正常或改善。当病情发展到第3期，由于长期高血压及AngⅡ的影响，健侧肾小动脉广泛受损及肾小球硬化，即使切除狭窄侧肾脏也不能缓解高血压。双侧肾动脉狭窄患者与一肾一夹动物模型表现有些不同，并非单纯容量依赖性高血压，往往表现为高肾素与容量性高血压相继发生，由于人类双侧肾动脉狭窄并非对称性发展，两侧肾动脉受累的程度和病程各不相同，故早期表现为肾素依赖性高血压，逐渐发展为容量依赖性高血压。

　　伴有肾动脉闭塞的高血压患者常见蛋白尿，其蛋白尿排泄与高血压无关，而与肾动脉闭塞及对侧肾代偿性增大呈正相关，反映PRA及AngⅡ浓度增高，用ACEI或ARB后尿蛋白可减少。

　　4.调节因素的作用

在单侧肾血管性高血压中，心房肽、缓激肽、前列腺素(PG)、一氧化氮水平均升高，来抵消被激活的肾素-血管紧张素系统的作用，为病理生理的代偿机制。在狭窄侧肾脏中，PGI2和PGE2均在肾内合成，并刺激PRA增高，但PGI2及PGE2增高与肾动脉狭窄的程度有关，轻-中度肾动脉狭窄，肾静脉与主动脉血浆中，6-keto-I2无改变，但PGE及PRA较健侧肾增高，并且静脉血较动脉血浓度为高，阿司匹林可抑制PGE2合成，抑制PRA释放及降低高血压。重度狭窄者，6-keto-PGF12与PGE2较健侧肾均增高，似乎促进PRA释放，并且PGI2也增高，进一步增强并参与PRA释放。一氧化氮引起平滑肌细胞松弛，具有肾血液静力学与血管动力学的重要调节作用。一氧化氮合成酶受抑制，则血管张力增高及肾功能障碍。