激素抵抗型哮喘

　　(一)发病原因

　　有一部分患者即使长期或大剂量给予激素，其疗效也不理想，此为激素抵抗型哮喘。

　　(二)发病机制

　　1.激素受体(GR)β亚单位表达增高 GRβ能抑制激素激活GRβ的激素反应报告基因的作用，且这种作用呈浓度依赖性。GRβ可能是激素作用的内在抑制因素，能够影响各种组织对激素的敏感性，在GRA的形成过程中具有一定作用。

　　2.转录因子激活肽-1(AP-1)表达增高 转录因子是一些能与炎性蛋白基因的启动子结合的蛋白，它们受到炎性刺激如细胞因子的作用而激活。激素治疗哮喘的作用，大部分是通过抑制转录因子如AP-1、NF-κB的非正常表达而实现的。AP-1过度表达可导致激素抵抗。

　　3.热休克蛋白90(HSP90)的异常 激素通过与靶细胞胞质的GR结合而发挥作用。正常情况下细胞内GR与两个HSP90结合。当HSP90/GR之比适宜时表现为正性调节;而HSP90/GR之比过高或过低则为负性调节。HSP90基因表达水平增高，激素对炎症的抑制作用下降。

　　4.细胞因子的作用 IL-2和IL-4可通过减低GR与配体的结合力而保持对激素的抵抗，IL-13也具有类似的作用。

　　5.大剂量β2受体激动剂 大剂量β2-受体激动剂可减低其GR与DNA的结合力而具有抗激素的活性。吸入β2-受体激动剂可降低内源性激素的作用而使不吸入激素治疗的患者哮喘加重，而大剂量的β2-受体激动剂吸入也使吸入激素治疗的作用减低，形成激素相对抵抗。