遗传性凝血因子Ⅶ缺乏

　　一、发病原因

　　遗传性凝血因子Ⅶ缺乏多由凝血因子生物减少，其凝血缺陷的病因是分子结构异常，基因突变所致。

　　二、发病机制

　　FⅦ是依赖维生素K的凝血因子，是外源性凝血途径的重要组成部分。编码FⅦ蛋白的基因位于13号染色体长臂(13q34)，长度为12.8kb，紧靠凝血因子Ⅹ基因上游2.8kb处，由9个外显子(1a、1b、2～8)和8个内含子组成。前导(prepro-leader)序列由外显子1编码，含38或60个氨基酸，这种数量不同是由于外显子1b是一个可选择性剪接外显子，约90%的FⅦ mRNA不转录外显子1b，只转录外显子1a。外显子2编码Gla区;外显子3编码一个小的疏水区;4、5号外显子编码EGF区;6～8号外显子编码催化区。

　　1.正常分子结构 成熟的FⅦ是由406个氨基酸组成的单链糖蛋白酶原。它的信号肽和前体肽由蛋氨酸(甲硫氨酸)-38精氨酸-1共38个氨基酸残基组成。在血管受损后，组织因子(TF)暴露，FⅦ或活化FⅦ(FⅦa)与TF形成复合物，在FⅩa、凝血酶等作用下，FⅦ在精氨酸152-异亮氨酸153位点裂解成丙氨酸1-精氨酸152的轻链和异亮氨酸153-脯氨酸406的重链而被活化。轻链和重链由一个二硫键连接(135和262位半胱氨酸间的二硫键)。FⅦ分为4个结构区域：γ-羧基谷氨酸(Gla)区、2个表皮生长因子样区(EGF)和催化区。Gla区由氨基末端约40个氨基酸组成。10个Gla是F Ⅶ与Ca2 结合和发挥功能所必需的。2个EGF区各由45个氨基酸残基组成，分别含有3个二硫键。该区63位上的门冬酰胺酶要经过β羧基化变成β羧基门冬酰胺酶。这一过程是在蛋白质转译完成后进行的，其功能尚不清楚。EGF1为FⅦ与TF结合所必需，在EGF1区还含有一个不依赖于Gla的Ca2 高亲和力结合部位。催化区包括激活区和蛋白酶区，激活区是FⅦ被激活为FⅦa的部位，而蛋白酶区是识别并裂解底物(FⅨ、FⅩ、FⅦ)的部位。催化区的组氨酸-193、天门冬氨酸-242和丝氨酸-344组成丝氨酸蛋白酶所特有酶活性中心，是维持FⅦ功能和结构的重要部分。

　　FⅦ酶原经过有限蛋白水解而成为具有活性的蛋白酶FⅦa。FⅦ在体内激活的具体机制目前尚不清楚，但是，很明显FⅦ在与它的辅因子TF结合后很快便被活化。TF是膜内蛋白，在与血液接触的细胞中是不表达的，但是，血管外的细胞和细胞外基质中均有表达。在炎性细胞因子作用下，可以诱导单核细胞和内皮细胞表达TF。当血液与TF接触时，如损伤或炎症部位，FⅦ便很快被激活成为FⅦa。FⅦa与TF复合物随后裂解并活化FⅩ和FⅨ启动凝血过程。因子Ⅶ缺乏导致外源性凝血机制启动过程的障碍。

　　2.基因突变 遗传性凝血因子Ⅶ缺乏可能是由于FⅦ合成减少或缺如。将FⅦ的抗原检测和功能检查比较后发现，约20%患者有FⅦ的功能障碍。据最新的FⅦ数据库统计，FⅦ突变有124种，包括错义、无义、剪切位点、启动子、小的插入和缺失6种突变。其中错义突变占70%，缺失突变占10%，剪接位点突变占9%，启动子突变占6%，其他的为插入突变和无义突变。在非相关患者中频率较高的突变有R79Q/w、6071G大于A、Q100R、10553～10554insCTCAGCGCACGAC、10553～10568del、A244C、A294V、M98I、R304Q、C310F、G342E、T359M和11125del9。其中，R79Q/W、6071G大于A、A244C、R304Q、T359M 5种突变发生在CpG突变热点上。突变部位多在外显子，其次是在剪接位点，在启动子区发生的突变(如-61T大于G)也可导致重型因子Ⅶ缺乏，发生在内含子区的突变较少，也有凝血因子Ⅶ缺乏是由于两种不同的突变复合杂合导致的。

　　需要注意的是，FⅦ基因的多态性也能对FⅦ：C和FⅦ：Ag水平造成影响，FⅦ353多态性(M2)可以使FⅦ分泌效率降低，使Ⅶ水平降低48%，而-323P0/P10多态性可通过影响FⅦ转录速率而降低FⅦ水平。由于这些多态性的存在可使凝血因子Ⅶ缺乏的临床表型更严重。绝大多数的FⅦ基因剔除小鼠都可以正常的存活和发育，仅有极少部分在出生前后死亡。