家族性混合型高脂血症

　　一、发病原因

　　由于目前有关FCH的代谢异常和遗传缺陷的基因尚不清楚，也未发现具有诊断意义的遗传标记，故对其发病的病因不清。可能与以下因素有关：①FCH患者多伴有Apo B合成过多，因而体内VLDL的合成增加;②脂蛋白的结构异常，表现在LDL颗粒中含Apo B相对较多，因而产生小颗粒致密的LDL。③体内脂酶活性异常和脂质交换障碍;④载脂脂蛋白AI-CIII-AIV基因异常;⑤脂肪细胞中脂解障碍等，参见发病机制。

　　二、发病机制

　　FCH的发病机制尚不十分清楚，目前认为可能与以下几方面有关：

　　1.载脂蛋白(apolipoprotein，Apo)B产生过多 多数学者发现FCH患者伴有Apo B合成过多，因而VLDL的合成是增加的。这可能是FCH的主要发病机制之一。但是，目前对于FCH患者体内Apo B过多产生的确切分子基础尚不清楚。

　　了解Apo B合成和分泌的细胞内过程，可能有助于弄清Apo B过多产生的基础。Apo B蛋白质有两种形式：一种Apo B48(分子量为250kD)，它是乳糜微粒的结构蛋白;另一种是B100(分子量为512kD)，是VLDL、IDL和LDL的结构蛋白，主要是由肝脏合成。两种Apo B是同一基因产物。

　　Apo B分泌调节机制尚未完全阐明。在HepG-2细胞中，Apo B是与胆固醇一起同在粗面内质网中合成。富含胆固醇的新生VLDL被转运到粗面内质网。三酰甘油也是在粗面内质网合成。在这里三酰甘油与VLDL组合成为成熟的VLDL。然后经高尔基体分泌出来。细胞内Apo B存在于两种功能不同的池：一个位于粗面内质网的膜上，属于退化通道;另一个位于内质网的腔内，参与VLDL的合成。Apo B的分泌受蛋白质修饰的影响。有人认为，在FCH时Apo B过多产生由于肝细胞内的Apo B调节机制障碍所致，引起含Apo B颗粒过多地分泌。此外，小肠合成Apo B的速率在FCH的发病中也起重要作用。

　　但是，也有人认为，血浆中Apo B水平升高可能与其基因异常有关。已知Apo B基因具有多态性，了解Apo B基因多态性与血浆Apo B水平升高之间的关系，对认识FCH的发病可能有帮助。Rauh等研究了FCH病人和正常血脂对照者的3种Apo B基因限制片段多态性(XbaI、MspI、EcoRI)，结果显示受试者间这3种等位的频率无差别。所以，认为Apo B突变既不是FCH的原发病因，也不会引起血浆Apo B水平改变。

　　2.小颗粒致密LDL增加 FCH除Apo B过多产生外，其另一特征是脂蛋白的结构异常。主要表现在LDL，即LDL颗粒中含Apo B相对较多，因而产生小颗粒致密的LDL。这种LDL颗粒的大小是与空腹血浆三酰甘油浓度呈负相关，而与HDL-C水平呈正相关。Sniderman等最早观察到在高载脂蛋白β脂蛋白血症(hyperapobeta lipoproteinemia)患者血浆中以小颗粒致密LDL占优势。这种情况常伴有明显的餐后高脂血症，乳糜微粒残粒清除延迟。有研究表明，小颗粒致密LDL具有很强的致动脉粥样硬化作用。

　　3.脂酶活性异常和脂质交换障碍 脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase，LPL)是脂蛋白代谢过程中一个关键酶，它在FCH的发病过程中所起的作用已逐渐被人们所认识。正常情况下，经过LPL作用，富含三酰甘油的脂蛋白颗粒如乳糜微粒和VLDL中三酰甘油被水解，并生成乳糜微粒残粒和VLDL残粒。这些残粒中胆固醇和Apo E的含量相对增多，因而与肝脏中的Apo E受体和LDL受体的亲和力也增加。在这一过程中，HDL中的胆固醇与富含三酰甘油的脂蛋白颗粒中的三酰甘油进行交换。而且这种交换过程是通过胆固醇酯转移蛋白(cholesteryl ester transfer protein，CETP)起作用。已证实，在正常情况下，LPL是体内富含三酰甘油脂蛋白颗粒清除的决定因素。有研究表明，1/3的FCH患者中，血浆LPL活性降低，提示LPL的基因异常可能与FCH发病有关。然而，单纯LPL缺陷，并不能解释所有FCH患者的高三酰甘油血症。此外，对FCH病人进行有关基因突变的普查，并没有观察到LPL基因突变与FCH患者的血浆脂蛋白异常表型间有直接的联系。由于Apo CⅡ是LPL的激活剂，几种Apo CⅡ的遗传变异亦伴有高脂血症。

　　绝大多数FCH患者都有高三酰甘油血症，一般认为这是由于血浆VLDL清除延迟所致。脂肪餐后，食物中脂肪转移至由小肠合成的乳糜微粒，后者在LPL的作用下转变为乳糜微粒残粒，再经肝脂酶(HL)、Apo E、残粒受体和LPL的共同作用而从血液循环中被清除。而VLDL残粒也参加这一过程的竞争。在FCH患者常表现有餐后高脂血症，这种餐后血脂水平升高持续时间延长可能是由于肝源性VLDL和肠源性乳糜微粒在同一分解代谢途径上相互竞争的结果。

　　FCH患者出现高三酰甘油血症时常伴有胰岛素抵抗的特征：空腹高胰岛素血症，体重指数中度增加，收缩期高血压，游离脂肪酸代谢障碍和血脂异常。

　　4.载脂蛋白AⅠ-CⅢ-AⅣ基因异常 有人对存在X2等位基因的7个家系进行研究，发现Apo AⅠ基因的XmnI标记和Apo CⅢ基因的高可变区与FCH的血脂异常表型之间具有高度的相关性。此外，也有报道认为FCH病人中XmnI和SstI频率增加。所以，推测Apo AⅠ-CⅢ-AⅣ基因簇异常可能是FCH的发病因素之一。

　　虽然，已有不少研究报道提示FCH的发病与某些基因缺陷有关，但尚无一致的结论。目前观察到多种基因异常都有可能参与了FCH的发病，也提示FCH是一类在遗传上并非均一的疾病。

　　5.脂肪细胞中脂解障碍 有人对10例FCH病人和22例正常人进行有关儿茶酚胺促进脂解的研究，发现FCH病人的脂肪细胞中对于儿茶酚胺所引起的脂解反应明显减弱。并认为这种异常是发生在脂解连锁反应的最后步骤。同时直接测定FCH患者体内的脂肪组织中的激素敏感脂酶(hormonesensitive lipase，HSL)活性，亦显示降低40%。