遗传性补体缺陷病

　　一、病因：

　　大多数补体遗传缺陷属常染色体隐性遗传，少数为常染色体显性遗传，而备解素缺陷则属X染色体连锁隐性遗传。

　　根据遗传特征，可将补体遗传性缺陷病分为4类：纯合遗传缺陷，杂合遗传缺陷，补体蛋白功能紊乱和同种异型所致的补体缺陷，纯合遗传缺陷者体内该补体成分完全缺失，常表现为无CH50活性，而其他补体水平均正常;杂合缺陷患者所缺乏的补体的水平为正常水平的一半，CH50也是正常水平的一半，而其他补体成分水平正常;补体蛋白功能紊乱，患者血中补体水平在正常范围内，有时甚至高出正常水平，但补体蛋白功能却十分低下;补体的同种异型遗传缺陷通常是常染色体共显性遗传，另外补体缺陷也可分为完全缺陷和部分缺陷，由于补体的调节特点和其结构间的相关性。

　　在临床上，虽然大多数情况下都是所缺陷的补体成分水平明显降低或检测不到，而其他补体水平正常，但也有一些例外，如在纯合C1r缺陷时，C1s的浓度也有所降低，一些C2缺陷的患者伴有B因子水平降低，这是由于原发缺陷的补体蛋白和继发缺乏的补体蛋白间有高度的结构同源性，另外，B因子和C2的基因在第6号染色体上位置十分相近，因而与它们具有相似的调节机制也有关，在遗传性血管神经性水肿(HAE)中，C4和C2的水平降低，I因子和H因子缺陷时B因子和C3水平降低分别是由于经典和旁路途径过度激活所致，由于缺乏补体成分使经典和(或)旁路激活系统功能受损及对T细胞依赖性抗原的抗体反应缺陷，造成患者对病毒感染时间延长或免疫复合物在循环中存在时间延长。

　　遗传性C1缺陷：

　　遗传性C1q缺陷有2种，一种遗传性C1q缺陷是由于不能合成C1q(占60%)，因此血肖中测不出C1q的抗原性;另一种C1q缺陷则是由于合成了无功能的C1q分子(占40%)，因而，虽然可检测到C1q的抗原性，但C1q功能紊乱，造成C1q功能缺陷，C1q由A，B，C3条链中的任一条链的6个拷贝组成，有研究认为，C1q缺陷常是由于不能合成B链之故，而C1r，C1s缺陷极少见。

　　几乎所有的C1缺陷患者都患有免疫复合物性疾病，常见者为系统性红斑狼疮或盘状狼疮或肾小球肾炎，少数遗传性C1缺陷患者可伴有严重细菌感染，如肺炎，脑膜炎，金黄色葡萄球菌所致的败血症等疾病，但也有患者无临床表现，免疫复合物性疾病的发生是由于C1缺陷不能抑制免疫复合物沉积，造成免疫复合物沉积于组织部位所致，测定血清C1水平可确诊，在SLE患者，当其他临床疾病活动的指标都好转但仍有持续的CH50降低时，应考虑有本病的可能。

　　遗传性C2缺陷：

　　遗传性C2缺陷是白人中最常见的遗传性补体缺陷，发病率约为1/万，约40%的杂合C2补体缺陷患者同时患有SLE，对SLE的研究发现，SLE患者中 HLA-DR2和DR3的出现率增高，遗传性C2缺陷伴SLE的患者血中常测不到抗核抗体及抗dsDNA抗体或滴度极低，神经系统受累及严重肾脏损害少见，但皮损及关节表现明显，常给临床诊断SLE造成困难，C2缺陷患者的MHC标志具有高度限制性，大多数C2无效基因C2QO位于HLA-A25 (A10)，B18，BFS，C2QO，C4A4，C4B2及DR2的单倍体上，几乎所有这些基因都与其中的部分基因同时存在，提示C2缺陷患者具有完整的单倍体型，现有C2缺陷的单倍体型都是这些原始突变派生而来。

　　目前已知C2缺陷患者，常反复发生由肺炎球菌，金黄色葡萄球菌，萘瑟菌和流感杆菌所致的肺炎，脑膜炎或菌血症，HLA-A和HLA-B基因与抗原识别及其免疫反应有关，而HLA-D基因与可溶性抗原的免疫反应有关，在1%的减数分裂中发生了 HLA-A与HLA-B及HLA-B与HLA-DR的基因交叉，有人认为，C2缺陷患者易患感染性疾病与此有关，但也有部分C2缺陷患者无临床表现。

　　遗传性C3缺陷：

　　遗传性C3缺陷有3种类型，一种患者的C3基因为无效基因或C3基因功能低下造成C3功能缺失;另一种是C3缺陷伴有遗传性3b灭活C3B INA物缺陷，不能使C3裂解成C3c和C3d而被灭活，持续存在的C3b与B因子相互作用使旁路激活系统的正反馈调节失控，使C3进一步消耗，称为过度分解即Ⅰ 型，C3b灭活物失活;另有一些患者血清中含有可裂解或能激活C3的循环因子，引起C3缺陷(过度分解Ⅱ型)，遗传性补体C3缺陷继发于调节蛋白Ⅰ因子， H因子缺陷，另外一些患者还可伴有肾小球肾炎或血管炎，但也有少数患者可无症状，C3缺陷患者对病原体的调理作用受阻，使经C5a的吞噬作用及膜攻击复合物的溶解细胞作用受损，从而易并发化脓性感染，常反复发生肺炎，菌血症或腹膜炎，致病菌常为金黄色葡萄球菌，肺炎球菌及萘瑟菌等，临床上发现一些C3缺陷患者伴有膜增殖性肾小球肾炎，血尿或蛋白尿等，认为C3缺陷与一种称为C3肾炎因子的物质有关，现已确定C3肾炎因子为一种抗C3bBb复合物上的新抗原的特异性IgG抗体，它起稳定C3bBb活性型的作用。