小儿囊性纤维性变

　　小儿囊性纤维性变疾病病因

一、发病原因

　　囊性纤维化是常染色体隐性遗传性疾病，约占总数70病人致病基因位于第7对染色体长臂上，一般大于250kb的DNA，该基因为由1480个氨基酸组成的囊性纤维化透膜调节因子的编码基因。其中一段有缺失而造成在△F508位置上的苯丙氨酸缺失。实际上已知约100多种基因突变可以导致CF的表型。目前已经可以探测杂合子并对△F508缺失的个体进行产前诊断。这种疾病主要累及上皮组织，影响分泌和吸收功能。其中CFTR蛋白主要与氯离子转输有关，临床上99%的这种病人汗液中氯离子浓度升高，但也有—些学者认为CFTR是一种直接或间接与氯离子通透有关分子。关于如何用不正常的氯离子转输去解释CF的临床症状，目前尚不太清楚。

　　 二、发病机制

　　20世纪80年代的研究证实了CF病人的呼吸道上皮内外的负电位差比正常人大，同样的现象也见于汗腺管上皮。随后的研究发现CFTR功能是在环磷酸腺苷 (cAMP) 的刺激下，转运分泌氯离子。而在CF病人，缺乏这种功能。 CF病人呼吸道分泌大量异常稠厚的分泌物，并因此导致反复呼吸道感染和不可逆性肺损害。CFTR的作用是调节cAMP对上皮细胞氯离子通道的作用，影响气道表面液体的量和成分。CFTR的缺陷改变了气道表面和黏膜下腺体的生理功能，使钠离子重吸收增加，随之而来的是水分泌减少，纤毛外液体吸收增加，这些可导致分泌物脱水，干燥的分泌物变得更黏而有弹性，很难被黏液纤毛或其他机制清除。这些分泌物滞留并阻塞气道，最初阻塞小气道，引起毛细支气管炎，而致小气道气流受阻。同样的病理生理变化也发生在胰腺和胆道，造成蛋白性分泌物干燥并阻塞管道。由于汗腺导管的功能是吸收氯离子，而不分泌氯离子，所以，汗液分泌到皮肤表面后，盐分不能从等渗的汗液中被回收;因而皮肤表面的氯和钠的浓度升高。 CF病人慢性呼吸道感染局限在支气管内。感染最初是由于吸入的细菌不能被及时地清除而造成的，继而导致细菌长期定植，气道壁发生炎症反应。也有人提出，CFTR的异常使病人在首次感染之前就存在一种炎症状态，首次感染后炎症反应加重。慢性的毛细支气管炎和支气管炎是最初的肺部表现，但是数月或数年后，会演变成细支气管扩张和支气管扩张。随着肺部病变的加重，感染可能会延伸至支气管周围肺实质。一些炎症产物，包括蛋白酶，造成气道黏液分泌过多，成为慢性气道疾病的特点。金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌在气道定植的发生率较高，因为CF的气道上皮细胞或者气道表面的液体为这些微生物提供了一个良好的黏附环境。而且，CF病人气道上皮本身的防御功能就有损伤。营养缺乏，包括脂肪酸缺乏，是呼吸道感染的易感因素。10%～15%胰腺还存在基本功能的CF病人，他们的汗液中氯的含量偏低，绿脓感染发生得较晚，肺功能恶化较慢。但是，营养状况只起部分作用，胰腺功能的存在并不能除外发生肺部疾病的可能性。