男性性早熟

　　一、发病原因

　　男性性早熟的病因很多，本症原因不明，可能由于某些原因使下丘脑对性腺发育的抑制失去控制(如下丘脑后部对下丘脑前部的阻遏作用失去)，使GnRH及垂体促性腺激素过早分泌，而导致下丘脑-垂体-性腺轴的超前启动而引起性早熟。

二、发病机制

　　1.真性性早熟

　　(1)特发性性早熟：

一般为散发性，散发病例男性少见，以女性多见(女∶男约为4∶1)。少数可呈家族性(可能属常染色体隐性遗传)。本症原因不明，可能由于某些原因使下丘脑对性腺发育的抑制失去控制(如下丘脑后部对下丘脑前部的阻遏作用失去)，使GnRH及垂体促性腺激素过早分泌，而导致下丘脑-垂体-性腺轴的超前启动而引起性早熟。男性常在8岁前出现性发育，表现为睾丸阴茎长大、阴囊皮肤皱褶增加伴色素加深、阴茎勃起增加，甚至有精子生成、肌肉增加、皮下脂肪减少。男女两性都表现身材骤长、骨龄提前，最终可使骨骺过早融合，使其到成年时其身材反而矮于正常人。病人性心理成熟也早，有些病人可有性交史。

　　患者血清LH、FSH水平增高，同时伴性激素水平增高。如连续多次采血，可发现LH呈脉冲式分泌。特发性同性性早熟是青春期过程的提前，人为的划线通常是以低于正常人群平均年龄2.5岁为界限，男孩在9岁以前出现性成熟现象，可诊断为性早熟。

　　在特发性同性性早熟中，散发性病例以男性少见，女性多见，女∶男约为4∶1。在男性患者中，器质性性早熟占全部性早熟的50%～60%。特发性性早熟的发病机制未明，推测可能是下丘脑活动提早所致。

　　家族性特发性性早熟主要累及男性成员，有一些家族数代均有发病，极端的例子甚至在出生时已存在性成熟的体征。遗传方式为限于男性的常染色体显性遗传。导致性成熟的原因是睾丸功能的激活，促性腺激素分泌没有出现青春期的变化。

　　特发性真性性早熟是男孩睾丸长大，阴囊皮肤皱褶增加，色素加深，阴茎和阴毛生长，阴茎勃起增多，甚至有精子生成，肌肉增加，皮下脂肪减少。此外，身体直线生长加速，骨龄提前，最终骨骺提前愈合，导致身材矮小。患者的心理、智力和实际年龄相符。

　　LH和FSH水平增高，如作频繁采血，可发现LH呈脉冲式分泌。性激素水平也相应增高。

　　当患儿出现性早熟的临床表现时，外周血单次测定睾酮在男性患儿几乎100%增高，测定E2在女性患儿约有50%增高。单纯性激素水平增高不足以证明性早熟的中枢性。证明性早熟的中枢性包括两点：①促性腺激素水平增高，单次测定外周血，FSH增高的几率为80%～100%，LH为20%～70%，这可能与LH分泌呈脉冲方式有关，因此应该多次测定才能作出正确判断。如进行GnRH兴奋试验，性早熟患儿LH的分泌反应比同龄性未发育儿童高。②性腺长大，睾丸的大小通过触诊即可作出判断，而卵巢则需要借助B超检查才能达到目的。其次是排除中枢神经系统器质性疾病。脑脊液检查，颅脑CT扫描或磁共振成像(MRI)有助于排除颅脑内疾病，如果证明性早熟的中枢性，又排除颅内病变和其他病因，即可诊断为特发性同性性早熟。

　　家族性男性性早熟患者有阳性家族史，患者均为男性。男性的LH受体基因的活化型突变导致性早熟，而FSH受体的活化型突变引起卵巢肿瘤而导致雌激素过度分泌，出现女性假性性早熟。

　　(2)中枢神经系统疾病所致性早熟症：

多由器质性脑病变所致。包括肿瘤(如下丘脑星形细胞瘤、神经胶质瘤、神经管母细胞瘤、错构瘤、松果体瘤、畸胎瘤等)、感染(如结核性肉芽肿、脑炎、脑脓肿等)，以及囊肿、脑积水、脑外伤等。这些因素可因浸润、瘢痕、肿瘤压迫等原因影响下丘脑功能，引起性腺轴系功能提前启动。其确切机制仍不清楚。但已发现错构瘤本身可分泌GnRH，松果体瘤、畸胎瘤也可分泌具有促性腺激素的活性物质，松果体瘤还可因褪黑素(melatonin)减少而致性早熟。

　　本型性早熟的发育经过与特发性相似。两型区别在于特发性者不能查出相应病因，而本型能找出器质性颅内病变，可通过颅X线、CT、MRI等检查予以鉴别。

　　(3)原发性甲状腺功能低下伴性早熟：

幼儿由于甲减，骨龄明显落后，严重的伴有生长和智力障碍。但有些患者却可出现性早熟，外生殖器提前发育、皮肤色素沉着，女孩可出现月经初潮和溢乳，其机制可能为甲状腺激素降低，对下丘脑的负反馈作用减弱，使下丘脑TRH分泌增多。而TRH不仅刺激垂体分泌TSH，还可刺激垂体的PRL、LH和FSH分泌增多。这些激素作用于性腺、乳腺导致性早熟现象。本症在用甲状腺激素治疗后可好转。

　　(4)多发性骨纤维异样增殖症伴性早熟(Albright syndrome)：

患者有骨骼发育不良、躯干皮肤有棕色色素斑，常伴有性早熟。病因不明，有认为与颅骨肥厚压迫到颅底致下丘脑功能紊乱有关。有些病例可有促性腺激素分泌增加，而另一些为促性腺激素伴有功能性卵巢囊肿，血中雌激素增加，因而现有人认为它是一种促性腺激素非依赖性性早熟。本病好发女孩，男孩极少。女孩表现为月经来潮、生殖器官发育成熟、乳腺发育，其性发育不按正常次序(正常为先乳房发育-阴毛生长-月经来潮)，因而认为它与真性性早熟有区别。

　　(5)Silver综合征：

本病有伴矮小症、先天性半身肥大、性早熟。是Silver于1953年首先报道，本症有性早熟，患者尿中促性腺激素增高，性发育早，而骨龄与性发育相比则明显延迟。其机制未明。出生后生长激素在正常范围，但如给予大量生长激素治疗，可见身高增长迅速加快，推测与机体细胞对生长激素敏感性低有关。

　　(6)Williams综合征：

Williams综合征为一种遗传性疾病，伴有许多器官的发育畸形，尤其是动脉狭窄，主要由于弹性蛋白(elastin)异常所致，其遗传缺陷为7号染色体的7q11.23微缺失。由于此区的LIMKl、WBSCR1、WBSCR5、RFC2和弹性蛋白基因等16个基因缺乏所致。病人有精神迟钝和学习障碍、认识和个性特殊。常有性早熟，12岁前阴毛发育已达到TannerⅢ期，骨龄正常或提前，其青春期发育提前的原因可能在下丘脑或垂体。

　　(7)睾酮中毒症(testotoxicosis)：

又称家族性男性非促性腺激素依赖性性早熟伴Leydig细胞和生殖细胞发育提前症(familial male-limited gonadotropin-independent sexual precocity with premature Leydig cell and germ cell maturation)。本综合征于1981年首先报道，患儿的阴茎增大，有时出生后即有肥大的阴茎。睾丸内的Leydig细胞、Seroti细胞成熟提前并有精子生成，有时伴有Leydig细胞增生。患儿的纵向生长和骨龄提前，肌肉发达，血基础状态的LH和FSH和经GnRH兴奋后的水平如同青春期发育前，一般无LH的脉冲分泌特点，血睾酮升高达到成人水平，血DHEAS的水平与骨龄相当，但高于同龄正常人水平。本征的特点是用GnRH激动剂不能抑制Leydig细胞和生殖细胞的成熟与增生，睾酮的分泌亦不受抑制，有阴茎勃起和排精者可有生育能力，此时的LH分泌和对GnRH的反应与正常成人相同，说明还存在继发性GnRH依赖性青春期发育提前的因素。一些成人患者的精子生成有障碍，血FSH升高。偶尔本征为散发性，但绝大多数为家族性发病，曾有报道一家族中连续九代人发病，女性携带活化型突变的LH受体基因，而男性发病。

　　本征的病因已基本查明，LH/HOG受体分子量为8万～9万大小的糖蛋白。受体基因位于2p21。LH/HOG受体为G蛋白耦联受体家族中的成员，目前已有至少10多种错义的活化性突变类型，主要发生于542至581区段，由于活化性突变而使Leydig细胞和生殖细胞受到过分而长期的刺激，因而发生性早熟。

　　2.男性假性性早熟

本组病例的性早熟与下丘脑-垂体的性腺中枢无关，不是中枢神经系统GnRH脉冲发生器激活的结果。这类性早熟属于不完全性。

　　(1)产生促性腺激素的肿瘤：

可见于绒毛膜上皮癌或畸胎瘤产生HCG、肝脏肿瘤产生LH样物质，促使性激素分泌增多。由于只产生一种促性腺激素，不能造成真性性早熟。这类患者几乎都是男性。外生殖器发育增大，但无生育力。

　　(2)雄激素产生过早过多：

可由于睾丸Leydig细胞瘤(致睾丸单侧增大、血浆睾酮明显升高)或肾上腺病变(如21羟化酶缺乏或11羟化酶缺乏引起先天性肾上腺皮质增生、皮质醇合成受阻、ACTH分泌增加，刺激肾上腺分泌雄激素增加)引起血中雄激素水平增加。也有少数为医源性或误用过多雄激素而引起。

　　(3)使用过多外源性雄激素或雌激素：

①过量外源性雄激素不但不能增强性功能反而通过“负反辣机制抑制下五脑—垂体—性腺轴使睾丸萎缩和精子生成减少或消失最终使其性功能彻底丧失

②过量的外源性雄激素可促使前列腺的增生而且可导致前列腺癌的发生；

③干扰正常的内分泌功能引起肝脏内胆汁的郁积发生黄疸、肝功能异常或药源性肝炎甚至肝癌；

④过多的外源性雄激素在体内被代谢为雌二醇后导致男子乳房的女性化，应停止服用。