甲状腺相关眼病

　　甲状腺相关眼病疾病病因

一、发病原因：

　　1.甲状腺相关眼病病因至今不明，但诸多迹象和研究表明甲状腺相关眼病是一种器官特异性自身免疫性疾病，并与多种致病因素有关。

二、发病机制：

　　确切的发病机制尚不清楚。200多年来，很多学者对本病进行了研究，对发病机制的探讨积累了大量资料。特别是近10年来，随着免疫组织化学、分子生物学和遗传学的迅速发展，以及研究方法的更新和一些新技术的采用，对本病有了新的认识。目前研究认为它是一种与丘脑下部-垂体-甲状腺轴相关的眼部病变。本病与遗传有关，也是一种极其复杂的自身免疫性疾病，即T淋巴细胞亚群比例失调，致使B淋巴细胞增多，免疫球蛋白水平升高。淋巴因子增多，成纤维细胞激活，产生过多细胞外物质和胶原纤维。

　　Trokel认为Graves病人发生双眼眶内炎症可能是一种原因不明的器官特异性自身免疫紊乱，淋巴细胞或免疫球蛋白攻击自身抗原即眼外肌上的某些抗原，不论是成纤维细胞或横纹肌本身的表面膜抗原，也有可能是抗原抗体复合物沉积于眶内软组织，并引起淋巴细胞浸润。严重的Graves病病人的循环T淋巴细胞下降、B淋巴细胞增生失控，而有免疫球蛋白的产生，可以攻击眼外肌，但自身抗原的性质不明，在病人血清中尚未找到眶抗原。Sergott和Robert认为Graves病眼部病变可能与免疫复合物有关。按照Konishi等的观点，甲状球蛋白、抗甲状球蛋白免疫复合物，对眼外肌肌膜的亲和力比对骨骼肌、心肌、肝、肾和脾脏的亲和力强。Kohn在实验中发现有些病人的免疫球蛋白IgG具有刺激成纤维细胞形成胶原纤维的作用，而且这种作用与临床上观察到的眼病程度成正比。可能此种IgG是引起病人球后软组织增生和眼球突出的原因之一。国内有人对Graves眼病眼眶组织病理与IgA和IgE表达的研究发现，IgA和IgE在Graves眼病自身免疫反应中起重要作用，免疫反应引起组织间黏多糖的堆积和眼外肌的破坏。临床上应用皮质类固醇治疗获得良好效果，也可以说明Graves病眼部病变的发病机制。

1.共同抗原

有研人提出眼与甲状腺的共同抗原是导致本病根本原因的假说，但究竟是什么物质充当了这个共同抗原尚无定论，最为可疑也研究最多的是甲状腺刺激激素受体(TSHR)、甲状腺球蛋白(Tg)、甲状腺过氧化物酶(TPO)。

　　1)甲状腺刺激激素受体(TSHR)：

TSH是一种具有抗原性的细胞外蛋白，由垂体前叶产生，并与甲状腺细胞上的甲状腺刺激激素受体(TSHR)结合，引起腺苷酸环化酶和磷酸酰肌醇途径活化，最终导致甲状腺激素产生。在甲状腺内，甲状腺球蛋白(Tg)的酪氨酸残基被碘化，然后通过甲状腺过氧化物酶的催化作用而耦合，形成甲状腺激素的前体四碘甲状腺素(T4)。T4在外周部脱碘，形成三碘甲状腺素(T3)。T3与其受体结合，形成复合体，此复合体能与基因的甲状腺激素应答元件相互作用而表现其效应。甲状腺正常功能的维持是通过促甲状腺激素释放激素(TRH)刺激TSH产生的正反馈作用和T3下调TSH产生的负反馈作用共同完成的。甲状腺相关眼病病人常有多种针对自身抗原的自身抗体，如针对TSHR、甲状腺过氧化物酶(TPO)、Tg的自身抗体，其中以针对TSHR的自身抗体最为重要。有很多事实表明，甲状腺刺激抗体(TSAb)与甲状腺细胞膜上的这种受体的结合，能引起甲状腺激素的过度分泌。

　　TSHR也存在于甲状腺相关眼病患者眼眶结缔组织和眼外肌中，PCR的方法证实患者眼眶组织中含有编码TSHR的mRNA，一些患者外周血中存在TSHR的抗体，推测TSH的一个亚单位是致突眼的物质，它与眼外肌上结合的异常免疫球蛋白发生反应，导致甲状腺相关眼病的发生。但是TSHR的抗体不仅存在于眼病患者外周血中，也出现在甲亢不伴眼病的患者血中，且两组抗体滴度无明显差异。目前还没有实验证明抗TSHR抗体能使眼眶成纤维细胞增生或损害眼外肌。若TSH就是我们要寻找的共同抗原，亦难以解释眼型Graves眼病患者其甲状腺并未受累。

　　2)甲状腺球蛋白(Tg)：

甲状腺相关眼病患者眼眶组织中还发现有甲状腺球蛋白(Tg)，这些从眼眶组织提取的甲状腺球蛋白能与兔抗甲状腺球蛋白抗体结合形成免疫复合物，还可以捕获抗T4抗体，表明其含有甲状腺激素的残片，推测它们来源于甲状腺并保持了原来的结构，通过淋巴循环到达眼眶聚集，在易感的个体引发自身免疫反应。眼眶组织中未找到Tg抗Tg免疫复合物，说明Tg在眼眶介导的是细胞免疫反应。

　　3)其他可疑的共同抗原：

包括甲状腺过氧化物酶、乙酰胆碱酯酶和促生长因子C等。在少数甲状腺相关眼病患者体内还发现了抗乙酰胆碱受体抗体。

　　2.眼外肌膜抗原 某些眼外肌和眼眶组织的可溶性抗原和膜抗原也可能充当共同抗原

包括55kDa、64kDa、95kDa蛋白等。甲状腺相关眼病患者血中含有多种抗眼眶抗原的抗体，眼外肌肌内膜、肌外膜有IgA、IgE染色阳性。Atkinson将患者的外周血与猪眼外肌组织粗制匀浆反应，这种匀浆与人眼眶抗原有交叉反应，并发现64%的活动期病人表现出较高滴度的抗体效价，经过治疗后的活动期病人中只有25%表达抗体，非活动期病人阳性率为17%，正常对照为3%。甲亢病人不管有无眼病存在，均可表达抗甲状腺与眼眶交叉抗原的抗体。约70%的甲状腺相关眼病患者表达抗人眼外肌膜抗原的抗体，抗体滴度与眼病的临床活性和病程密切相关。在另一些类似的研究中，30%的正常人和70%的重症肌无力患者的检测结果也是阳性。64kDa蛋白是其中一种眼外肌膜抗原，它与某种甲状腺抗原有同源性，甲状腺相关眼病患者血中可检测出抗64kDa蛋白抗体。用人眼外肌抗原作为免疫原制成鼠单克隆抗体，用于分离鉴定眼肌抗原。大多数抗体是针对细胞溶质成分而不是胞膜，其中有一种抗体与甲状腺微粒体有交叉反应。

　　自身抗体主要通过以下机制造成病理损伤：

　　1)抗体介导的细胞毒作用：

自身抗体(主要是IgG类)与细胞膜表面自身抗原相结合，然后通过下列不同途径杀伤靶细胞：

①固定并激活补体，C1q是可溶性的Fc受体，能与IgG或IgM的Fc段结合，导致补体系统级联反应的作用，最后使细胞发生不可逆性破坏，膜表面发现100nm的孔洞，细胞内容物漏出，细胞溶解;

②通过免疫调理，靶细胞黏附于吞噬细胞(巨噬细胞、中性粒细胞)表面，然后被吞噬裂解。

　　2)抗体刺激靶细胞：

其特点是自身抗体与细胞膜表面的靶抗原结合后，不结合补体，细胞不受损伤，反而受刺激而致功能亢进。某些甲状腺功能亢进症患者血清中含有长效甲状腺刺激素(LATS)，它是一种抗甲状腺组织的抗原。lgG型抗体，能通过胎盘进入胎儿体内发挥同样作用。电镜查见LATS与甲状腺细胞表面抗原结合，细胞内蛋白合成增加，高尔基复合体增大，LATS促进甲状腺分泌增加，造成甲状腺功能亢进症。

　　3)抗体中和作用：

抗体与体内有重要生理活性的抗原物质或受体结合，使其灭活、丧失功能，从而出现相应病症。

　　4)抗体与抗原形成免疫复合物后的损伤作用：

没有发现免疫复合物参与了甲状腺相关眼病的发生。

　　3.细胞免疫

关于甲状腺相关眼病细胞免疫反应的研究也很多，细胞免疫异常，淋巴细胞亚群失衡，B细胞活性的过度增强和T细胞功能降低，CD8细胞减少，CD8/CD4比值升高。

　　患者T细胞亚群和自然杀伤细胞产生了非特异性改变，存在针对眼外肌抗原的抗体依赖细胞毒作用(ADCC)，发生眼眶和甲状腺交叉免疫反应。体外实验证实甲状腺相关眼病患者存在针对甲状腺抗原的细胞反应，经眶减压术获得眼外肌粗制标本与甲状腺和眼眶抗原反应时，移动抑制因子阳性。若分别将正常人和病人外周血淋巴细胞与眼肌组织反应，病人组淋巴细胞对正常眼肌有细胞毒作用，加入甲状腺素并不能使这个反应消失。

　　4.细胞因子

近年来，从细胞因子水平上对甲状腺相关眼病发病机制的研究取得了一些进展。细胞因子是在机体炎症和免疫应答过程中体内免疫细胞或非免疫细胞产生的一组具有广泛生物学活性的异质性肽类调节因子，是生物调控语言中的字母或符号。单核/巨噬细胞、T细胞、B细胞、骨髓基质细胞、白细胞、成纤维细胞等均可产生细胞因子。细胞因子的种类很多，目前已知的重要细胞因子大致分为5类：干扰素群系(IFNs)、白介素群系(ILs)、克隆刺激因子群系((CSFs)、转化生长因子群系(TGFs)和肿瘤坏死因子群系(TNFs)，细胞因子作为细胞间可溶性信号，推动了T细胞激活、B细胞活化等一系列免疫反应的发生，且可直接作用于靶器官，在自身免疫应答中起重要作用。

　　最早引起人们重视的细胞因子是游走抑制因子(MIF)、转化生长因子(TGF)和胰岛素样生长因子(IGF-1)。早在20世纪30，40年代的实验性突眼的研究就发现腺垂体的粗提物可致啮齿类动物发生类似Graves眼病的眼眶病理改变，那时人们认为是垂体中的TSH起作用，后来发现TSH在甲状腺毒症时被抑制，后来才认为是因为垂体中富含各种细胞因子，尤其是TGF、IGF-1，并证实它们可刺激成纤维细胞(fibro-blast，Fb)增生和分泌GAG。眼外肌是IGF和TGF的丰富来源，成纤维细胞与淋巴细胞也可产生各种细胞因子。

　　黏附分子是存在于细胞膜表面，介导细胞与细胞之间或细胞与细胞外基质之间接触、黏附的糖蛋白。随着对黏附分子广泛深入的研究，国外一些研究发现，黏附分子在Graves眼病的发生过程中起重要作用。黏附分子种类繁多，分布广泛。主要归属于免疫球蛋白超家族、整合素家族、选择素家族、钙依赖素家族及尚未分类的黏附分子等5个大家族。实验证实黏附分子在眶内组织中广泛表达。细胞间黏附分子-l(intercellular adhesion molecule，ICAM-1)在血管内皮细胞、围绕眼外肌的间质和肌膜结缔组织、球后结缔组织、成纤维细胞及大量的单核细胞表达，血管内皮细胞表达ELAM-l和血管细胞黏附分子-l(vascular cell adhesion molecule，VCAM-1);一些单核细胞表达β2整合素。一些细胞因子如IL-la、IFN-r能诱导球后成纤维细胞表达活性ICAM-1。甲状腺相关眼病患者血清中还检测出较高水平可溶性黏附分子表达。

　　5.眼眶靶细胞

关于甲状腺相关眼病发病机制另一个争论的热点是眼眶中究竟哪种组织是免疫反应的开始启动的靶细胞。一部分学者认为是眼眶成纤维细胞，另一部分则支持眼外肌组织。

　　组织相容性抗原DR(HLA-DR)和热休克蛋白(HSP-70)在眼外肌的成纤维细胞、血管内皮细胞和浸润的淋巴细胞均有表达，以未治病人的眶组织为明显;HSP-70在肌细胞和成纤维细胞表达。病程短的病人表达增强。提示眼外肌细胞和成纤维细胞可能都是TAO自身免疫反应的重要靶细胞。浸润性突眼眼外肌超微结构研究显示每例眼外肌细胞均有不同程度的破坏，早期可见肌原纤维部分Z线紊乱、消失。中晚期时可见不同程度的肌细胞肌质网的扩张，肌原纤维部分溶解破坏，形成空泡，可见次级溶酶体和残质体，重者肌细胞完全破坏，被吞噬细胞吞噬、纤维化，并可见成纤维细胞。眼外肌有可能是甲状腺相关眼病的主要靶组织。从某种意义上来说，这个问题在目前不是非常重要，因为在临床上甲状腺相关眼病的症状体征是由于眼外肌的损害所致，甲状腺相关眼病对肌肉的损害不论是直接原发的，或是由于临近组织引起的，或是由于成纤维细胞损害即继发的，都不会改变这个损害的本质。这个问题的重要之处在于，如果确实这两种细胞中的一种是自身免疫反应发生的始发部位，就可以用基因疗法来避免自身免疫的发生，但这在目前还办不到。

　　综上所述，本病发病的特点有以下4点：

①甲状腺相关眼病是甲状腺病的一部分。

②甲状腺相关眼病是一种器官特异性自身免疫性疾病，不是由甲状腺病引起，而是免疫系统自身稳定机制紊乱引起异常T细胞对甲状腺和眼外肌的反应。

③促甲状腺激素和局限在眼外肌的异常免疫球蛋白相互作用，造成眼球前突。④眼外肌膜上结合的甲状球蛋白与眼、甲状腺的共同抗原发生反应而导致本病。 临床表现： 临床表现：甲状腺相关眼病是一组复杂的眼眶病，其典型的临床症状为：畏光、流泪、异物感、视力下降和复视等。体征包括：眼睑退缩、上睑迟落、结膜充血、眶周组织水肿、眼球突出、眼外肌肥大、眼睑闭合不全、暴露性角膜炎及压迫性视神经病变等。双眼球突出合并眼睑退缩、凝视和甲状腺肿大是典型的内分泌突眼病征。长期以来，众多学者对眼部体征进行了深入研究和描述。