假膜性肠炎

　　一、发病原因

　　假膜性肠炎是由两种菌群产生毒素致病。

　 　1.难辨梭状芽孢杆菌(clostridium difficile)

是与抗生素相关的假膜性肠炎的重要发病原因，1935年由Hall等首先从婴儿的粪便中分离出来的细长的严格厌氧的革兰阳性杆菌。这种细菌是体内常驻细菌存在于正常人的肠道中。在未接受抗生素治疗的患者中，难辨性梭状芽孢杆菌数量仅占厌氧菌的2%～3%，细菌产生的毒素少，甚至不产生对人体致病的毒素。人群中难辨梭状芽孢杆菌的检出率为5%～13%，正常情况下这些细菌互相制约，不能大量繁殖，也不会导致发病。长期使用大量抗生素，能抑制肠道内各类细菌的生长，不受抗生素影响的耐药性难辨梭状芽孢杆菌则迅速繁殖，大便中的难辨梭状芽孢杆菌可高达厌氧菌的10%～20%，产生大量的外毒素，引起黏膜坏死、渗出性炎症伴假膜形成，在所有假膜性肠炎的大便中都几乎可找到这种外毒素。

　　难辨梭状芽孢杆菌至少产生四种物质，即毒素A(肠毒素)、毒素B(细胞毒素)、运动性影响因子和一种热敏感毒素。其中毒素A和B已经得到纯化。

　　毒素A的分子量为50万，毒素B的分子量为36万。它们均由糖蛋白组成，对酸、碱敏感，耐醚不耐热，在50℃下30min两种毒素绝大部分被破坏。对胰酶、胰凝乳蛋白酶和细胞蛋白酶敏感，不被核糖核酸酶及脱氧核糖核酸酶分解。在pH 4或pH 10条件下，毒素B的毒性消失而毒素A的毒力不受影响。

　　毒素A可刺激黏膜上皮细胞增加水和电解质的分泌，使水分和电解质大量丢失。毒素B可造成局部变态反应使肠黏膜变性坏死，纤维素、黏蛋白渗出形成假膜，如将这种毒素经口注入动物体内可引起肠炎、致死。毒素A在低浓度时可以刺激肠黏膜上皮细胞活化鸟苷环化酶，导致细胞内G-磷酸鸟嘌呤核苷增加。毒素A和毒素B的作用是协同的，先是毒素A引起肠道组织病变，其后毒素B再作用于这些受损的组织细胞。两种毒素均有抗原性，能与相应抗体作用，毒素A的抗血清不能中和毒素B，而毒素B的抗血清除可中和毒素B外还可以中和部分毒素A。另外，毒素B可被索氏梭菌抗毒素中和。

　　第三种毒素运动性影响因子存在于难辨梭状芽孢杆菌培养液的过滤除菌上清液中，它可改变兔回肠袢肌电活动。第四种毒素为低分子量的蛋白质，对热敏感，非常不稳定，其作用和霍乱弧菌、大肠埃希菌的肠毒素相同，可引起兔回肠液分泌增加，但不引起组织损伤。

　　2.凝固酶阳性的溶血性耐药金黄色葡萄球菌

当使用大量广谱抗生素后(如土霉素、氯霉素、四环素、氨苄青霉素、先锋霉素等)抑制了肠道内包括大肠杆菌在内的各种菌群，耐药的金黄色葡萄球菌则大量繁殖产生外毒素，导致假膜性肠炎的发生。把这类病人的粪便涂片做革兰染色可找到成堆的球菌，如将这种细菌产生的毒素给动物注射也可以发生假膜性肠炎。有人报道，在一组入院患者的大便中检出金黄色葡萄球菌的占17%，入院经抗生素治疗1周后大便中金黄色葡萄球菌的检出率达38%～40%。

　　也有人认为，在假膜性肠炎中，金黄色葡萄球菌只是一种伴随菌并不是真正的致病因素。有的人对假膜性肠炎尸检材料进行组织培养或大便培养，均未发现金黄色葡萄球菌。也有人报道，抗生素相关假膜性肠炎患者的大便中有金黄色葡萄球菌及其毒素存在，而未见前述的难辨梭状芽孢杆菌和毒素。由此可见，目前虽已证实难辨梭状芽孢杆菌是抗生素相关假膜性肠炎重要发病原因，但并非所有的假膜性肠炎都是由难辨梭状芽孢杆菌所致。

　　正常情况下胃肠道是一个平衡的生态系统，肠道内存在着大量的细菌，这些细菌菌种和数量基本上是恒定的。这些细菌有助于细菌本身和它所引起人体产生的抗体来抵抗感染。一旦某些因素使这个系统失去生态平衡，就会致病。抗生素最易产生菌群的比例失调，因此是假膜性肠炎发病的重要原因之一。最常引起假膜性肠炎的抗生素依次是氨苄青霉素、氯林可霉素和头孢菌素类。不常引起的是青霉素、红霉素和复方新诺明。偶可引起的是氯霉素、四环素、甲硝唑和氨基糖苷类药物。癌症和手术是重要的易感因素。

　　二、发病机制

　 　1.发病机制

肠道内的细菌来自口腔，从外界进入消化道的细菌经过胃时大部分被胃酸杀死，仅有很少数未被杀灭的细菌进入十二指肠以及回肠的上段，十二指肠和空肠幸存的细菌主要是革兰阳性链球菌、乳酸杆菌、微粒球菌属和酵母菌，总数少于105/ml。在回肠的中下段细菌数开始增加，含量估计为105～106/ml，在回肠末段以需氧性埃希杆菌属为主。肠内容物进入到大肠以后，细菌在缺氧环境中呈中性或弱碱性、内容物移动又缓慢的条件下大量繁殖，其中主要的是厌氧性机会菌丛。厌氧菌的数目在每毫升结肠内容物中可多达1011个左右。正常人肠道中主要为专性厌氧菌，兼性需氧菌仅占1%。

　　消化道内的正常菌群按细菌定植有规律地分布，边繁殖边排泄出体外，终生不变。我国对健康人粪便菌群研究的结果与国外报道的菌值和顺序相近，提示肠菌群以厌氧菌为主。9种常见菌的均数顺序为：类杆菌、双歧杆菌、真杆菌、肠杆菌、乳酸杆菌、肠球菌、梭菌、葡萄球菌、酵母菌。正常人体肠道内细菌的分裂周期为6～48h。除胃酸在维持空肠内菌数起重要作用外，胃和空肠黏膜也有内在的与pH无关的抑制特性。在胃酸缺乏或作部分胃切除患者的胃和小肠中，可发现需氧和厌氧细菌数明显增加，近段小肠出现大肠杆菌和厌氧性革兰阴性杆菌，并且链球菌、乳酸杆菌和真菌数目也增加。

　　正常菌群促进机体营养物质的消化和吸收，参与机体内胆固醇、类固醇、脂肪、蛋白质、类脂、氨基酸以及某些药物的吸收和代谢。

　　肠道菌群通过以下机制起到非特异性免疫作用：①H2O2作用;②细菌毒素作用;③占位性保护作用;④有机酸的作用;⑤争夺营养作用。正常菌群还可产生多种抗原物质刺激机体发生免疫应答，使免疫系统保持活跃状态防御多种感染。肠道的菌群紊乱，如细菌量减少将造成淋巴组织发育不良、淋巴细胞增殖能力下降、白细胞减少、丙种球蛋白含量降低等，淋巴因子的分泌能力减弱也将影响细胞免疫反应、迟发型变态反应的建立。大肠杆菌主要的生理作用之一是其免疫原性，大肠杆菌可和其他正常菌群一样产生微量的毒素，作为一种免疫原引起对毒素的免疫作用。

　　肠道内菌群组成受到宿主的肠蠕动、消化道pH、肠内分泌的酶、黏液、抗体分泌和功能等生理因素的影响、随肠内细菌的相互作用、食物、药物、气候、年龄变化而改变。

　　正常肠蠕动是防止细菌在小肠过度生长的主要防御机制。小肠靠强有力的蠕动作用使肠腔内细菌远远少于结肠，当肠蠕动减低时，小肠细菌将密集生长。胃酸杀灭上段小肠细菌使该部位的菌群稀少，胃酸一旦减低，进入胃与小肠中的需氧和厌氧菌数量就会明显增加，在近段小肠出现大肠杆菌和厌氧性革兰阳性细菌，同时真菌和链球菌的数量也相应增加。

　　在正常情况下，人体肠道内的细菌相互依赖、相互制约形成一种细菌和人体之间自然的生态平衡。肠道内存在的细菌在菌种和数量上基本上是平衡的，大肠中每克内容物中含有细菌数为1010～1011，小肠内也含有108。在正常的生态平衡状态下，这些细菌藉助于细菌本身和细菌引起人体产生的抗体来抵抗致病菌的侵袭。细菌对人不构成危害而且还可合成某些维生素。大量应用抗生素，特别是经口服用以致于改变了肠道细菌之间平衡关系，将出现肠道细菌的菌群失调。非致病的肠道内细菌，如大肠杆菌等因对抗生素敏感而被大量杀灭，抗药性相对较强的细菌，如金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、某些荚膜芽孢杆菌及真菌等迅速生长繁殖，分泌外毒素引起肠道病变。病人机体的免疫能力和抗病功能下降或某些疾病导致肠道缺血、淤血等均可导致肠道内菌群失调发生假膜性肠炎。

　　发生假膜性肠炎必须具备肠道菌群紊乱、内源性或外源性的顽固性难辨性梭状芽孢杆菌或金黄色葡萄球菌存在及上述细菌产生毒素和易感的机体等。

　　在婴幼儿难辨梭状芽孢杆菌是肠道正常菌群之一，由于新生儿和婴儿肠黏膜上的毒素受体可能尚未成熟，所以不至于造成疾病。未满1个月婴儿的肠道内难辨梭状芽孢杆菌可占细菌总量的50%以上，有30%～90%的1岁以内的婴幼儿肠道中携带此菌，以后随着年龄的增长逐渐减少，至成年时期约占肠道细菌的3%。

　　病人使用抗生素后，肠道菌群受到杀伤或抑制，导致正常菌群发生紊乱，尽管难辨梭状芽孢杆菌也被大量消灭，但在具有拮抗作用的细菌减少的情况下仍易大量繁殖。如果患者在接受抗生素治疗前不是带菌者，在接受抗生素后肠道内的需氧菌和厌氧菌被清除，肠道定植阻力下降，致使原来由这些菌占据的肠黏膜细胞上的细菌受体最终被来自外界的难辨梭状芽孢杆菌附着定居。

　　除了抗生素的应用之外，未使用抗生素治疗的其他疾病，如胃部分切除术或迷走神经切除加幽门成形术、胃大部切除术胃空肠吻合术后、十二指肠或空肠憩室、手术性盲袢(端侧吻合)、肠梗阻(狭窄、粘连、炎症、癌)肠短路和旷置影响，低胃酸和伴有运动功能紊乱。肠内瘘、回盲部切除等以上原因均可造成胃肠运动功能变化，加之肠道内环境的改变，如回盲部切除失去回盲瓣在调节肠内菌群正常分布中起到的重要作用，不能阻止结肠内菌丛逆流入小肠，减弱了肠道对菌群过度增殖的抗菌防御能力等。其他如白血病、恶性肿瘤或接受放疗、化疗、激素治疗以及感染、慢性消耗性疾病等也能改变肠道正常菌群生态平衡，粪便中也可能分离到难辨梭状芽孢杆菌产毒菌株，发生假膜性肠炎。

　　2.病理

组织学研究表明，典型的假膜性肠炎有组织学上特殊的层状病理改变，没有血管炎的表现。病变早期，病灶与病灶之间存在正常黏膜。进展期黏膜完全坏死而仅有少量腺体存活，上面覆盖一层厚的炎性细胞碎片、黏蛋白和纤维素。水肿和炎症继续发展，扩展到黏膜下层甚至超过黏膜下层则不易与其他肠道炎症相区别。

　　约60%的病变发生在小肠，15%发生在大肠，25%大小肠都有。病理变化主要局限于黏膜和黏膜下层。受累肠段可呈阶段性分布的黏膜坏死、伪膜形成。黏膜病变表现为充血水肿，局限性的坏死病灶可以相互融合。

　　(1)大体形态：

肉眼可见假膜性肠炎的肠腔扩张、积聚有大量稠厚黏液，黏膜被覆有从数毫米到数厘米散在的斑点状或斑片状的黄白色、黄色、棕色或黄绿色假膜，严重者融合成片使整个肠段完全被假膜所覆盖。假膜由纤维素、中性粒细胞、单核细胞、黏蛋白、细菌及坏死细胞凝固而成。假膜质地松软而脆，容易与黏膜分离，漂浮在肠液中并随大便排出体外。假膜脱落后裸露出黏膜下层形成溃疡，浆膜充血、水肿、增厚，甚至坏死、穿孔。

　　(2)组织形态：

显微镜下，病变部位的黏膜充血，黏液腺管扩张内含多量稠厚的黏液，黏液排出后参与假膜的组成，病变重时绒毛和黏膜顶部有不同程度的坏死或消失。固有层中有中性粒细胞、浆细胞和淋巴细胞浸润，腺体断裂坏死。黏膜下层毛细血管扩张、充血及血栓形成，血管壁坏死可导致黏膜缺血坏死。病变一般仅限于黏膜层，但也可以向黏膜下层扩展累及全层，甚至导致大片坏死。一般可按病变程度分成轻度、重度、严重3型：

　　①轻度病变：

最初的损害是在黏膜的固有层中出现急性炎性细胞、嗜酸性粒细胞浸润和纤维素渗出，形成灶性坏死。在坏死的病灶中的纤维蛋白原和多形核细胞聚集形成特殊的顶极损害。

　　②重度病变：

未侵犯到黏膜下层，黏膜腺体被破坏，假膜形成。含有黏蛋白的急性炎性细胞的破坏和腺体被典型的假膜所覆盖，固有层中性多形核细胞浸润，伴有典型火山口样隆起坏死病变。

　　③严重病变：

黏膜完全破坏，固有层深层受到侵犯，黏膜固有层被一层厚而相互融合的假膜覆盖。