高致病性禽流感病毒感染

　　一、发病原因

　　禽流感首次发生在意大利，那年是1878年，当时人们称之为鸡瘟。直到1900年才首次发现一种叫做滤过性病毒的其病原体，也称为真性鸡瘟病毒。到了1955年才经血清学证实为禽流感病毒(avian influenza virus)。

　　1.禽流感病毒的形状及基因组

　　病毒基因组为分节段单股负链RNA。禽流感病毒属正黏病毒科甲(A)型流感病毒属，常见形状为球形，平均为100nm，直径80～120nm，有包膜。而新分离的或传代不多的病毒多为丝状体，长短不一，长可达4000nm。

　　2.禽流感病毒的分型及毒力

　　根据其外膜血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)蛋白抗原性的不同，禽流感病毒有许多亚型。目前已从禽类鉴定出15个HA亚型(H1～H15)，9个NA亚型(N1～N9)。

　　(1)在这些亚型当中，值得指出的是H5和H7亚型，这两种亚型可引起禽类重症流感的暴发流行，对禽类具有高度的致病力。

　　(2)其次为H9和H4亚型。人们一直认为禽流感病毒对人类并无致病性，那是因为人流感的每次大流行均与H1～H3和N1、N2相关。历史上多次暴发的禽流感，但并未见有关禽流感病毒感染人类的报道，比如最为严重的1983年美国和1995年墨西哥的两次大暴发。一般来说，要致导感染，对于特定生物，病毒需要特定基因来制造表面蛋白质，以便与生物体内的蛋白质结合成功。虽然说不同病毒分别感染不同的生物，越过物种界限并不容易，但是如果人与动物接触频繁，则毒株发生变异的概率变高，有可能感染人类。在1997年5月香港1例死于不明原因的多脏器功能衰竭的3岁男童体内分离出1株甲型流感病毒，并于同年8月经荷兰国家流感中心以及美国疾病预防和控制中心(CDC)先后鉴定为H5N1禽流感病毒。这也成了世界上第一例人类感染甲型禽流感病毒H5N1。之后相继有H9N2(1999年香港)和H7N7(2003年荷兰)亚型感染人类的报道。2003年12月和2004年底东南亚地区相继爆发禽流感在禽类中流行，据报告泰国及越南还出现了高致病性禽流感病毒传染给人的病例。亚洲已有44人感染H5N1禽流感病毒，32人死亡，并从越南患者获得病毒抗原表面基因片段证实与H5N1亚型相同。这种种迹象暗示着H5N1亚型感染者病情重，病死率高。

　　3.禽流感病毒的特异性和变异性

　　禽流感病毒不仅其外膜HA受体结合中心部位氨基酸的突变可能会改变其宿主特异性，而且禽流感病毒血清亚型多，分布广，传染性强，具有一定的宿主特异性，并且变异也非常快。禽流感病毒主要有抗原性漂移(antigenic drift)和抗原性转变(antigenic shift)这两种变异方式，这点与其它甲型流感病毒一样。近来通过分析香港1997年分离的18株禽流感病毒H5N1以及1999年分离的H9N2，结果是其并未进行基因重组，即禽流感病毒能直接传给人类，因为发现其中均不含有人类及猪等哺乳动物的基因片断。全球流感大流行的条件是，感染了人类的禽流感病毒和人流感病毒在人体细胞中发生重组，获得人体基因片断并具备对人类细胞的亲嗜性。

　　4.禽流感病毒的稳定性

　　(1)禽流感病毒对多种化学制剂敏感。像常用消毒剂如氧化剂、稀酸、月桂硫酸钠、卤素化合物(如漂白粉和碘剂)等容易将其灭活。对乙醚、氯仿、丙酮等有机溶剂均敏感。

　　(2)除此之外，禽流感病毒对热比较敏感，56℃加热30 min，60℃加热10 min，65～70℃加热数分钟或煮沸(100℃)2min可使该病毒灭活。

　　(3)其传染性也可由阳光直射40～48h或用紫外线直接照射直接破坏。

　　(4)而在自然条件下，某些病毒由于受到有机物的保护，因而具有极大的抵抗力。例如，病毒在粪便中可存活1周，在水中可存活1个月，在pH<4.1的条件下也具有存活能力。更有甚者，此病毒对于低温的抵抗力也非常强，有甘油保护的情况下可保持活力1年以上，于-20℃或真空干燥下可长期存活。

　　二、发病机制

　　对1997年香港6例死亡病例中的2例和2003年荷兰1例死亡兽医进行解剖后发现，其症状与病毒性肺炎伴高压通气后遗症类似，不仅肺脏充血和水肿，切面暗红色、坚硬，呈囊性、灶性和出血性实变，而且有严重的弥漫性损害，并伴有间隔纤维化。

　　香港的2例死亡患者病理学检查还显示，血液和淋巴组织系统以反应性噬血细胞综合征为主要特征，大量铁颗粒在组织细胞中沉积，体内多处淋巴结可见髓腔扩大、灶性坏死伴噬红细胞现象。脾有轻度的扩大伴白髓萎缩。另外还有广泛肝小叶中心坏死及急性肾小管坏死，血液中可溶性IL-2受体、IL-6、γ干扰素水平升高。推测病毒的靶细胞在呼吸道，病毒在呼吸道复制后，通过反应性噬血细胞综合征导致细胞因子水平的急剧升高。这些都提示禽流感H5N1病毒感染的发病机制可能与人流感病毒H1～H3亚型感染不同。由于目前资料有限，发病机制有待于深入研究。

　　在荷兰患者的身上发现一些形状大，有大细胞核，粗糙的染色质和明显的核仁的非典型细胞，如肺组织可见上皮细胞再生，非典型肺上皮细胞和纤毛上皮细胞零星分布在肺泡间隔和支气管壁。

　　用免疫组化方法检查3例患者肺组织不仅未找到流感病毒抗原，也未发现继发性细菌性肺炎。