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重症肌无力

(获得性自身免疫性重症肌无力,假麻痹性重症肌无力,肌痿,肉痿)

重症肌无力是怎么回事?

向您详细介绍重症肌无力的病理病因,重症肌无力主要是由什么原因引起的。

重症肌无力病因

  (一)发病原因

  1.重症肌无力是一种影响神经肌肉接头传递的自身免疫性疾病,其确切的发病机理目前仍不明确,但是有关该病的研究还是很多的,其中,研究最多的是有关重症肌无力与胸腺的关系,以及乙酰胆碱受体抗体在重症肌无力中的作用,且大量的研究发现,重症肌无力患者神经肌肉接头处突触后膜上的乙酰胆碱受体(AchR)数目减少,受体部位存在抗AchR抗体,且突触后膜上有IgG和C3复合物的沉积。并且证明,血清中的抗AchR 抗体的增高和突触后膜上的沉积所引起的有效的AchR数目的减少,是本病发生的主要原因。而胸腺是AchR抗体产生的主要场所,因此,本病的发生一般与胸腺有密切的关系。所以,调节人体AchR,使之数目增多,化解突触后膜上的沉积,抑制抗AchR抗体的产生是治愈本病的关键。

  2.遗传易感性 近年来人类白细胞抗原(HLA)研究显示,MG发病可能与遗传因素有关,根据MG发病年龄、性别、伴发胸腺瘤、AChR-Ab阳性、HLA相关性及治疗反应等综合评定,MG可分为两个亚型:具有HLA-A1、A8、B8、B12和DW3的MG病人多为女性,20~30岁起病,合并胸腺增生,AChR-Ab检出率较低,服用抗胆碱酯酶药疗效差,早期胸腺摘除效果较好;具有HLA-A2、A3的MG病人多为男性,40~50岁发病,多合并胸腺瘤,AChR-Ab检出率较高,皮质类固醇激素疗效好;在国内许贤豪诊治的850例MG病人中,有双胞胎2对(均为姐妹)。

  3.近年研究发现,MG与非MHC抗原基因,如T细胞受体(TCR)、免疫球蛋白、细胞因子及凋亡(apoptosis)等基因相关,TCR基因重排不仅与MG相关,且可能与胸腺瘤相关,确定MG病人TCR基因重排方式不仅可为胸腺瘤早期诊断提供帮助,也是MG特异性治疗基础。

  4.MG病人外周血单个核细胞(MNC)肾上腺糖皮质激素受体减少,血浆皮质醇水平正常,动物实验提示肾上腺糖皮质激素受体减少易促发EAMG。

  (二)发病机制

  正常疲劳是肌肉连续收缩释放出Ach数量递减,MG的肌无力或肌肉病态疲劳是NMJ处AchR减少导致传递障碍。Ach与AchR结合后产生足以使肌纤维收缩的终板电位,MG的NMJ由于AchR数目减少及抗体竞争作用,使终板电位不能有效地扩大为肌纤维动作电位,运动终板传递受阻使肌肉收缩力减弱,此变化首先反映在运动频率最高、AchR最少的肌和脑神经支配肌肉。

  用125I标记的α-银环蛇毒素与人类骨胳肌提取的乙酰胆碱受体结合的复合物,可测得病人血清中抗乙酰胆碱受体抗体,抗体阻滞降解突触后膜受体,使自身抗原(nAchR)活性降低,突触后膜表面积减少。由于神经-肌肉接头传递障碍,因而出现肌无力症状。后期肌纤维变性萎缩,纤维组织取而代之。

  Fambrough等(1973)证实MG基本缺陷是NMJ突触后膜上AchR明显缺乏,并在EAMG动物血清中检出AchR-Ab,用免疫荧光法可在突触后膜发现AchR与AchR-Ab及补体的免疫复合物沉积。MG患者肌肉活检切片也发现AchR明显减少,从而确定AchR-Ab的致病性,为MG自身免疫学说提供有力证据。将人类AchR-Ab注入正常动物可使之发病,这些证据可满足自身抗体介导性疾病的诊断标准(Drachman)。约85%的全身型MG及50%的眼肌型MG患者可检出AchR-Ab,MG母亲的新生儿也可发现AchR-Ab,使该抗体成为诊断MG敏感可靠的指标。

  MG的自身免疫应答异常尚未阐明,约70%的MG病人胸腺异常,其中10%~15%合并胸腺瘤,50%~60%合并胸腺肥大及淋巴滤泡增生,切除胸腺后病情改善。胸腺为免疫中枢,在重症肌无力发病中起重要作用。不论是上皮细胞(包括肌样细胞),还是胸腺(淋巴)细胞遭到免疫攻击,打破免疫耐受性,发生体液免疫(如nAchR-Ab)和细胞免疫(如致敏T细胞),均引起针对nAchR的自体免疫反应,因而发病。胸腺是T细胞成熟场所,在胸腺中已检出AchR亚单位mRNA,MG患者胸腺源性T细胞及B细胞对AchR应答较外周血同类细胞强。此外,正常及增生的胸腺均含有肌样细胞(myoid cells),该细胞类似横纹肌并载有AchR。在某些特定遗传素质个体,某种病毒具有对载有AchR胸腺肌样细胞趋向性(tropism),可损伤细胞并导致细胞表面AchR构型变化,诱导AchR-Ab形成,也有致肿瘤的潜在危险,可能是约10%的MG患者发生胸腺瘤的原因。MG病人胸腺富含AchR致敏T细胞,IgG型AchR-Ab由抗原特异性T辅助细胞(CD4 )激活,由周围淋巴器官、骨髓及胸腺中浆细胞产生。但胸腺不是AchR-Ab惟一来源,胸腺全部摘除后病人仍可长期存在AchR-Ab,可能通过抗原特异性辅助T细胞刺激外周淋巴细胞产生AchR-Ab。

  MG病人可有自然杀伤T细胞(nature killer T-cell,NKT)及其他淋巴细胞表型变化,此种NKT细胞数目及功能异常是否与MG发病有关还不清楚。

  MG病人常伴其他自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮、风湿性和类风湿性关节炎干燥综合征甲状腺功能亢进、甲状腺炎多发性肌炎等,有些MG病人虽不合并自身免疫病,但可检出自身抗体,如抗甲状腺微粒体及球蛋白抗体、抗核抗体、抗胃壁细胞抗体和抗岛B细胞抗体等。

  MG患者HLA-B8、DR3和DQB1基因型频率较高,提示发病可能与遗传因素也有关。

  主要病理改变如下:

  MG骨骼肌改变分为凝血性坏死、淋巴溢及炎性纤维变性三个阶段。8%~20%的MG患者发生肌萎缩,常见神经源性和肌源性损害,可见肌纤维直径大小不一的断裂、增殖、核向中央移位、玻璃样变性和结缔组织增生等。

  青少年患者肌肉损害发生率较高,约42%,儿童仅为12%。最重要病变发生在运动终板超微结构水平,Engel等(1976)电镜观察本病神经末梢及面积减少,NMJ突触前膜变宽,囊泡数量及所含ACh量为正常范围。突触后膜延长,初级突触间隙由正常的200A°增宽至400~600A°,突触皱褶减少、变浅,表面破碎和皱缩,缺乏次级皱褶,突触间隙可见基底膜样物质聚积,构成神经肌肉传导阻滞基础,称为突触间失神经作用。

  约60%的MG患者发生胸腺淋巴样增生(lymph oid hyperplasia),局限于胸腺髓质生发中心,年轻病人出现率高。10%~15%的MG病人合并胸腺瘤,MG合并胸腺瘤病理组织学改变可分为三型:上皮细胞型、淋巴细胞型及混合细胞型(上皮细胞与淋巴细胞),少见胸腺瘤有梭形细胞瘤及霍奇金肉芽肿,各占约1%。胸腺瘤一般为良性。

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