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肝内胆汁淤积药物治疗现状

2016-05-17闫杰闫杰
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核心提示:肝内胆汁淤积是由多种原因引起的与胆汁分泌相关的肝细胞结构和/或功能异常,导致胆汁生成障碍和/或流动停滞,使正常情况下经胆汁排泌的物质积存于肝脏和血液内,而出现的以黄疸、皮肤瘙痒、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)升高为主要临床特征的一组疾病。

闫杰肝病中心 副主任医师
查看名医介绍收起名医介绍首都医科大学附属北京地坛医院
名医介绍:具有扎实的医学理论知识和丰富的临床工作经验,熟练掌握各种肝病的临床诊疗工作;擅长慢性乙型肝炎、慢性丙性肝炎抗病毒治疗,对乙型肝炎核苷(酸)类似物耐药变异的临床诊治进行广泛研究。共主持相关科研课题4项,参研课题10余项,发表学术论文40余篇,申报发明专利1项,主编专业论著1部(人民卫生出版社:内科疑难病例—感染病与肝病分册),参编专业论著5部。

 肝内胆汁淤积是由多种原因引起的与胆汁分泌相关的肝细胞结构和/或功能异常,导致胆汁生成障碍和/或流动停滞,使正常情况下经胆汁排泌的物质积存于肝脏和血液内,而出现的以黄疸、皮肤瘙痒、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)升高为主要临床特征的一组疾病。对于该组疾病的治疗措施,除病因治疗外,目前尚有众多用于促进胆汁排泌、减轻胆汁淤积所致的肝细胞损害以及缓解瘙痒的药物,如糖皮质激素、考来烯胺(消胆胺)、利福平、苯巴比妥、熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)、腺苷蛋氨酸(S-adenosyl-L-methionine,SAMe)等。这些药物虽已长期广泛应用于各类肝内胆汁淤积性疾病的临床治疗中,但近年才有少量符合循证医学原则的临床研究揭示其疗效。本文就肝内胆汁淤积的药物治疗现状作以综述,着重回顾与之相关的随机对照研究和荟萃分析结果。北京地坛医院肝病中心闫杰

一、熊去氧胆酸

UDCA已广泛用于各种原因所致的肝内胆汁淤积的治疗,并有诸多符合循征医学原则的临床研究证实其疗效可靠。

Kondrackiene J等[1]通过一项开放性随机对照研究评价UDCA治疗妊娠肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)的效果和安全性,将84例ICP随机分为2组,其一给予UDCA 8-10 mg/kg.body weight/d (n = 42),另一组给予考来烯胺8 g/d (n = 42),两组均治疗14天;结果显示:UDCA同考来烯胺相比较,在缓解瘙痒症状(66.6% vs. 19.0%, P < 0.005)和降低血清ALT(78.5% vs. 21.4%, P < 0.01)、AST(73.8% vs. 21.4%, P < 0.01)、胆汁酸(59.5% vs. 19.0%, P < 0.02)等方面均取得显著疗效,且未发现任何不良反应。Glantz A等[2]在一项双盲、安慰剂、随机对照研究中将130例ICP患者随机分为3组,分别给予UDCA (1 g/d,共3周)、地塞米松 (12 mg/d,共1周,其后给予安慰剂2周)或安慰剂(共3周);意向性分析(intent-to-treat analysis,ITT analysis))表明:只有经UDCA治疗患者的ALT(P = 0.01)和TBil(P = 0.002)显著下降;在治疗前TBil≥40μmol/L的亚组分析中亦发现UDCA能明显缓解瘙痒症状,并显著降低血清胆汁酸、ALT和TBil水平。

对于原发性胆汁性肝硬化(Primary biliary cirrhosis,PBC)而言,UDCA是目前唯一经美国FDA批准的治疗药物。该药物对于改善PBC患者的肝内胆汁淤积症状(包括黄疸、瘙痒以及生化指标)疗效确切,已得到学术界的公认。但是对于长期应用UDCA能否改善PBC患者的远期预后(主要通过肝脏组织学进展、病死率、肝移植发生率等指标进行评价)尚存争议。ackson H等[3]通过一项大人群队列研究比较了930例PBC患者和9202例健康对照在死亡率以及恶性疾病发生率之间的差异,其中的一项亚组分析显示:规律应用UDCA治疗的PBC患者死亡率较健康对照增加2.2倍 (HR 2.19, 95%CI 1.66-2.87),而未经UDCA者增加2.7倍 (HR 2.69, 95%CI 2.18-3.33);应用UDCA治疗的PBC患者发生原发性肝癌的危险性较健康对照增加3-倍 (HR 3.17, 95%CI 0.64-15.62),而未经UDCA者增加8倍(HR 7.77, 95%CI 1.30-46.65);表明长期应用UDCA对PBC远期预后的改善有一定意义。Shi J等[4]进行的一项荟萃分析纳入了7项随机对照研究(UDCA 10–16 mg/kg/d vs.安慰剂,n=1038),其结果显示:虽然在组织学进展方面应用UDCA治疗组没有获益,但在亚组分析中1-2期PBC患者经UDCA治疗后可减缓组织学进展;整体分析还发现UDCA治疗组的肝移植发生率亦有显著下降。而另一项荟萃分析(纳入16项随机对照研究,UDCA vs.安慰剂或未治疗,n=1447)却提示:应用UDCA治疗在PBC患者病死率或肝移植发生率方面没有任何收益[5]

在原发性硬化性胆管炎(PSC)治疗中,以往应用的常规剂量UDCA (8–15mg/kg/d)无效,近年来一些小样本研究表明较大剂量 (20-30 mg/kg/d)时可能会使PSC患者肝脏生化指标明显改善,甚至还能获得肝脏组织学改善[6]。Cullen SN等[7]将31例PSC患者随机分为3组,分别给予UDCA 10mg/kg/d、20mg/kg/d或30mg/kg/d,均治疗2年;结果显示:各组患者肝脏生化指标均有所改善,且1-4年生存率也有提高,但仅大剂量组(30mg/kg/d)的生存率提高具有统计学意义(p<0.02),表明大剂量UDCA治疗PSC可能更就有应用前景。

二、腺苷蛋氨酸

现有的两项随机对照研究均为将SAMe与UDCA相比较,以评价其治疗ICP的效果。Roncaglia N等[8]将46例ICP患者随机分为2组,分别应用口服SAMe(500 mg,每日2次)或口服UDCA(300 mg,每日2次)治疗至分娩;结果显示:两种药物均能显著缓解瘙痒症状,但在改善血清生化指标方面(包括ALT、AST、TBil和胆汁酸)UDCA显著优于SAMe。Binder T等[9]将78例ICP患者随机分为3组,分别给予SAMe(500mg 静脉滴注,每日2次;12天后改为口服给药500 mg,每日2次)、UDCA(250 mg,每日3次)或两药物联合治疗至分娩;结果表明:联合治疗组、UDCA单一治疗组在改善血清胆汁酸、ALT、AST水平方面显著优于SAMe单一治疗组(P<0.01),同UDCA单一治疗相比,联合SAMe治疗可能会使上述血清生化指标改善更早实现(临界显著性)。

三、糖皮质激素

糖皮质激素具有免疫抑制、抗炎、促进胆汁分泌等作用,对各种肝内胆汁淤积均有疗效,对瘙痒症状及血清生化指标的改善有一定作用。对于自身免疫性肝病所引起的肝内胆汁淤积,可能仍是首选治疗药物。但一项随机对照研究显示:在ICP治疗中,同安慰剂相比较,地塞米松未能缓解瘙痒症状和降低血清ALT水平,虽然可使血清胆汁酸、TBil下降但不及UDCA有效[2]

四、考来烯胺(消胆胺)

考来烯胺是一种阴离子交换树脂,可在小肠中同胆盐结合,从而阻断其肠肝循环,对于缓解肝内胆汁淤积所致皮肤瘙痒有一定帮助。其主要副作用有便秘、脂肪及脂溶性维生素吸收不良,还会影响地高辛、华法林、普萘洛尔、噻嗪类利尿剂、甲状腺素等药物的吸收。目前已有随机对照研究证实其疗效不及UDCA[1],故而已较少应用。

五、利福平

利福平通过诱生肝微粒体酶、增加葡糖醛酸化而改善胆汁酸代谢。现有的随机、安慰剂对照研究证实利福平(300-600mg/d)可显著性缓解胆汁淤积所致瘙痒[10, 11]。但因不良反应发生率可达10%,且多表现为肝脏损害,限制了其临床应用。

六、苯巴比妥

同利福平相似,苯巴比妥亦通过诱生肝微粒体酶而促进胆汁酸排泄。但因其镇静作用可能会诱发或加重肝性脑病,加之已有临床研究表明其效果尚不及利福平[12],故而目前并不推荐该药物应用于肝内胆汁淤积的治疗。

 

 

 

 

 

 

参考文献

 

 

1     Kondrackiene J, Beuers U, Kupcinskas L. Efficacy and safety of ursodeoxycholic acid versus cholestyramine in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gastroenterology, 2005,129:894-901.

2     Glantz A, Marschall HU, Lammert F, et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a randomized controlled trial comparing dexamethasone and ursodeoxycholic acid. Hepatology, 2005,42:1399-405.

3     Jackson H, Solaymani-Dodaran M, Card TR, et al. Influence of ursodeoxycholic acid on the mortality and malignancy associated with primary biliary cirrhosis: a population-based cohort study. Hepatology, 2007,46:1131-7.

4     Shi J, Wu C, Lin Y, et al. Long-term effects of mid-dose ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Gastroenterol, 2006,101:1529-38.

5     Gong Y, Huang Z, Christensen E, et al. Ursodeoxycholic acid for patients with primary biliary cirrhosis: an updated systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials using Bayesian approach as sensitivity analyses. Am J Gastroenterol, 2007,102:1799-807.

6     Smith T, Befeler AS. High-dose ursodeoxycholic acid for the treatment of primary sclerosing cholangitis. Curr Gastroenterol Rep, 2007,9:54-9.

7     Cullen SN, Rust C, Fleming K, et al. High dose ursodeoxycholic acid for the treatment of primary sclerosing cholangitis is safe and effective. J Hepatol, 2008,48:792-800.

8     Roncaglia N, Locatelli A, Arreghini A, et al. A randomised controlled trial of ursodeoxycholic acid and S-adenosyl-l-methionine in the treatment of gestational cholestasis. BJOG, 2004,111:17-21.

9     Binder T, Salaj P, Zima T, et al. Randomized prospective comparative study of ursodeoxycholic acid and S-adenosyl-L-methionine in the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy. J Perinat Med, 2006,34:383-91.

10   Podesta A, Lopez P, Terg R, et al. Treatment of pruritus of primary biliary cirrhosis with rifampin. Dig Dis Sci, 1991,36:216-20.

11   Ghent CN, Carruthers SG. Treatment of pruritus in primary biliary cirrhosis with rifampin. Results of a double-blind, crossover, randomized trial. Gastroenterology, 1988,94:488-93.

12   Bachs L, Pares A, Elena M, et al. Comparison of rifampicin with phenobarbitone for treatment of pruritus in biliary cirrhosis. Lancet, 1989,1:574-6.

 

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