原发性纤维蛋白溶解症

　　原发性纤维蛋白溶解症疾病病因

一、发病原因

　　理论上讲，原发性纤溶和继发性纤溶的主要区别在于前者仅有纤溶酶的大量生成，大多因纤溶酶原活化物增多所致。后者则是在凝血酶大量生成的基础上出现纤溶酶的生成。实际上，真正含义上的原发性纤溶极少。原发性纤溶又可分为先天性和获得性两种，临床上以后者居多。

1.先天性α

2抗纤溶酶(α2AP)缺乏 一种罕见的常染色体隐性遗传出血性疾病，自1989年首例报道以来，报道的病例仅10余例。由于血小板功能和凝血试验等正常，医师很少想到此病。纯合子患者常常为α2AP抗原和活性的完全缺乏。

　　2.先天性纤溶酶原活化抑制物-1(PAI-1)缺乏

仅有数例报道。可归纳为如下几种类型：

　　(1)PAI-1抗原水平正常但缺乏活性：

1989年Sehleef等报道了首例76岁的男性患者。患者一生中反复出现外伤及术后出血，其母有过产后大出血。常规凝血试验(包括纤维蛋白原浓度)正常，但优球蛋白溶解时间缩短。血清中PAI-1抗原水平正常，活性降低。全血和血清中与PAI-1结合的组织型纤溶酶原活化物(t-PA)减少，血清中纤溶酶原和α2AP水平偏低。此例是所报道的病例中PAI-1抗原水平正常但功能缺陷的惟一病例。

　　(2)PAI-1抗原和活性均缺乏：

1992年Fay等报道了1例9岁女孩，3岁起反复轻微外伤和手术后出血，其祖父和外祖父曾有相似的经历。凝血及血小板功能均正常，α2AP水平正常，血浆中t-PA抗原水平正常。血浆及血小板中PAI-1抗原和活性均测不出。DNA序列分析表明在外显子4的3’端有TA的插入，以致提前出现终止码。基因结构的异常使得RNA极不稳定，合成的蛋白分子与野型PAI-1相比，C末端缺失了169个氨基酸，其中含活性中心精氨酸346-蛋氨酸347。患者为纯合子，其父母和6个兄弟姐妹中的4个为杂合子，但均无出血表现。

　　(3)血浆中PAI-1抗原和活性缺乏但血小板中PAI-1抗原和活性正常或部分缺乏 Dieval等1991年报道了1例36岁患者，

自幼反复轻微外伤和手术后出血，给以氨基己酸可纠正出血。凝血及血小板功能试验正常，仅纤维蛋白原水平偏低。优球蛋白溶解时间缩短。纤溶酶原、α2AP和D-二聚体水平正常，纤溶酶-α2AP复合物阴性。t-PA抗原水平正常但活性升高，且几乎所有的t-PA为游离形式，极少与PAI-1形成复合物。血浆中测不出PAI-1抗原及其活性，但血小板中的PAI-1抗原和活性均正常，且血小板聚集时可释放出PAI-1。研究提示血浆和血小板中的PAI-1具有不同特性，单凭血小板中的PAI-1不足以维系正常止血，而血浆中少量高活性的PAI-1为正常止血所必需的。1993年Lee等报道1例63岁老人，自儿童时代起反复鼻出血和手术部位延迟出血，各种常规凝血试验均正常，并除外了DIC、α2AP缺乏或异常纤维蛋白原血症所致。患者血浆中PAI-1抗原和活性均缺乏，血小板中PAI-1的抗原和活性水平约为正常的1/2。血浆中低浓度的PAI-1不足以中和血循环中的t-PA，引起t-PA抗原正常但活性增高，导致纤溶亢进。对患者家系中7名成员的调查表明PAI-1缺乏为常染色体遗传。

　　3.先天性纤溶酶原活化物增多

尚无先天性u-PA水平升高的报道。先天性t-PA水平增高罕见，遗传类型尚不清楚。Booth等1983年报道了1例男性患者，自幼于轻微外伤和拔牙等手术后严重出血，最终于46岁死于自发性颅内出血。患者的凝血因子测定和血小板功能均正常。

　　4.严重肝脏疾病

是原发性纤溶最常见的原因。严重肝脏疾病，尤其是发展到肝硬化时，一些与纤溶有关的蛋白，如纤溶酶原、α2AP的水平可明显降低，可能是蛋白合成功能受损所致。另外，正常情况下肝脏可清除t-PA、u-PA和t-PA-PAI-1复合物。肝硬化时，由于清除功能受损，导致血浆t-PA、u-PA水平升高，PAI-1水平降低。这可部分解释为什么肝硬化时纤溶酶原降低却可出现纤溶增强。

　　5.肿瘤

腺癌(尤其是前列腺癌、胰腺癌)、急性早幼粒细胞白血病(APL)等肿瘤细胞可释放纤溶酶原活化物，其中以u-PA为常见。肿瘤细胞的这种自发性纤溶活性可促发原发性纤溶，产生大量的纤溶酶，消耗α2AP，循环中可测出纤溶酶α2AP复合物。

　　6.手术和创伤

前列腺、胰腺、子宫、卵巢、胎盘、肺、甲状腺等组织中含较丰富的t-PA，当这些器官发生肿瘤、创伤或进行手术时，因t-PA释入血液而诱发纤溶。泌尿生殖道的创伤和手术可因u-PA释入血液而引起纤溶。有些毒蛇的毒液具有直接激活纤溶的作用，或具有蛋白水解酶活性，通过降解纤维蛋白原和降低α2AP水平，改变纤溶系统活性。当受其咬伤后可迅速出现严重的出血表现。

　　7.溶栓治疗

若t-PA、尿激酶或链激酶过量可致出血并发症，这是由于超量产生的纤溶酶降解循环中的纤维蛋白原引起原发性纤溶。

　　8.其他

羊水中有较强的促凝和促纤溶活性，羊水栓塞时可出现以纤溶增强为主要原因的出血。有文献称体外循环可诱发原发性纤溶，其机制不详。可能是体外循环器材、异常血管表面以及加速的血流使纤溶系统激活。各种原因所致低血压及休克时，血流淤滞和组织缺氧等情况可促使内皮细胞释放t-PA，也是导致纤溶的可能原因。

　　二、发病机制

　　由于失去了α2AP的抑制作用，体内纤溶酶活性异常增高，止血血栓过早溶解，导致出血倾向。一旦出血，往往较重。多是外伤或手术后数小时出血，自发出血罕见。杂合子患者大多无症状或仅有轻度出血。也有α2AP分子异常的报道，即血浆中α2AP的抗原水平正常，但其抑制纤溶酶的活性明显降低。分子生物学研究表明此乃基因突变使得距α2AP活性中心N末端10个氨基酸残基处插入了1个丙氨酸，使α2AP不再具有抗纤溶酶活性，相反成为纤溶酶的底物。临床表现为易出现皮肤青紫及术后出血延长等。

　　血中纤溶酶原活化物明显升高，此种活化物在生理上和免疫上均与t-PA相似。虽然血中未测到游离的纤溶酶，但血中总能测出纤溶酶-α2AP复合物。血浆中PAI-1抗原水平正常，但限于当时的技术，未测PAI-1活性。患者的循环血中持续有纤维蛋白或纤维蛋白原溶解的表现。其全血凝块在6h内溶解，纤维蛋白原水平降低，纤维蛋白原相关抗原水平持续明显升高。t-PA异常升高时，可因纤溶酶的大量形成造成纤维蛋白过早溶解和纤维蛋白原的降解而引起出血。

　　大多学者认为APL出血主要是DIC及继发性纤溶所致。但也有作者的研究表明，虽然APL患者出血很重，但没有凝血酶形成和纤维蛋白原等凝血因子大量消耗的确切证据。故他们认为虽然白血病细胞能释放出具有促凝活性的物质，但血管内凝血并不严重，所以纤维蛋白原等凝血因子的消耗不至于成为出血的直接原因，相反，患者均有明显的全身性纤溶的实验室证据。另外，与DIC继发纤溶不同的是，APL患者的纤溶酶形成大多与u-PA有关，而前者大多是由于内皮细胞损伤，大量t-PA释放入血所致。APL的早幼粒细胞除了释放u-PA，还可释放能灭活α2AP的白细胞弹力蛋白酶。