胰岛素瘤

胰岛素瘤一般治疗

　　一、治疗

　 　1.一般治疗

早期应用药物和饮食相结合的方法，对减轻一些病人的症状是有效的。为了减轻症状，多进食碳水化合物，增加就餐次数和数量，在预期易发时间前口服或静脉注射葡萄糖。尤其在晚间不应限制糖类吸收较慢的食物，如面包、土豆、大米较好。当低血糖发作时，用快速吸收的糖类，例如水果汁或蔗糖等。病情严重的，难治性低血糖病人，可持续静脉输入葡萄糖的治疗方法。

　　2.胰岛细胞瘤的外科治疗

外科手术切除是治疗胰岛素瘤惟一有效的方法，一经诊断明确后，均应及早手术治疗。因为反复发作的低血糖性昏迷，可使脑细胞产生不可逆的改变，故在晚期即使手术切除肿瘤，只能解决低血糖症状，而已出现精神方面的症状不能改善。Mayo临床组对154个病人做了手术，使85%病人手术成功，病死率为5.4%，在一些未发现明确肿瘤的病人，进行胰体尾盲切成功率明显下降，仅50%的患者病情缓解，还有部分病人未发现有原发灶或转移灶，或因为肿瘤太小而暂不手术切除也有。在成功手术的病例中可以观察到在手术过程中血浆葡萄糖水平升高。尽管对手术的反应多种多样，其他因素也可改变葡萄糖水平。

　　胰岛素瘤的诊断一经明确，均应及早手术治疗，切除肿瘤。因为长期共存反复发作低血糖昏迷，可使脑组织，尤其是大脑造成不可逆的损害。

　　麻醉采用全身麻醉或持续硬膜外阻滞麻醉。切口选用左上腹旁正中切口或上腹部弧形切口，青岛市立医院采用Mason切口，据报道显露很好。无论术前检查中是否已确定肿瘤部位，术中均应仔细全面地探查整个胰腺，了解肿瘤的部位、大小、数目、深浅以及有无肝脏转移。为此，应作Kocher切口，游离十二指肠和胰头部;切开胰体、尾部上、下缘腹膜，游离胰体、尾部;沿肠系膜上血管切开并分离腹膜后组织，以探查胰腺钩突部;必要时还需探查有无异位胰腺。术中B超结合手术探查，可使探查更为准确。手术方式应视肿瘤部位、数目而定：

　　(1)单纯肿瘤切除术

对浅表、体积小、单发的良性胰岛素瘤，行单纯肿瘤切除即可。

　　(2)胰体尾部切除术

当肿瘤位于胰腺体、尾部、体积较大较深、多发或良、恶性难以鉴别者，可行胰体、尾部切除术。

　　(3)胰头部的良性胰岛素瘤

可采用楔形切除法，但切缘应距肿瘤0.5～1cm。术中应避免损伤胰管。一旦损伤胰管，应行胰腺空肠Roux-y吻合术;如果胰管与胆总管均被损伤，则应行胰十二指肠切除术。

　　(4)对于虽经全面

仔细探查而仍找不到肿瘤者，可行盲目胰体尾部切除术，因为胰岛素瘤位于体尾部者占2/3以上。近年来许多人则采用渐进式胰尾部切除术，其方法为：由胰尾部开始分段切除，每切一次均送冰冻切片检查及测血糖和血胰岛素含量。如冰冻切片已证实为胰岛素瘤，而血糖仍低，血胰岛素含量不降，就可能为多发性肿瘤，应继续切除部分胰腺组织，直至血糖水平升高、血胰岛素含量下降，方可停止手术。对这种隐匿的胰岛素瘤，一般不主张行全胰切除术。

　　(5)如果病理检查证实为胰岛细胞增生

往往需要切除80%以上的胰腺组织。

　　(6)手术中注射事项

①术中强调无糖输液和随时监测血糖的变化。②肿瘤组织全部切除后，血糖可比未切除前升高2倍，未见升高者需等待90分钟后才能认为肿瘤未完全切除。③有时病理切片对良、恶性胰岛素瘤也很难鉴别，这时应仔细检查有无肝脏或胰周淋巴结转移，若有转移即为恶性肿瘤。

　　(7)术后处理

①术后5天内每日测定血糖和尿糖，部分病人可出现术后高血糖，且有尿糖，可通过调节葡萄糖液的输入量和速度来控制，少数病人需用胰岛素控制。一般可在15～20天内下降。②部分病人在肿瘤切除术后症状重新出现，可能为多发性肿瘤术中有遗漏或术后肿瘤再生。③术后常见并发症有胰瘘、假性胰腺囊肿、术后胰腺炎、膈下感染等。

　　3.胰岛细胞瘤的非手术治疗

　　(1)非手术治疗可应用于下列情况：

　　①解除低血糖症状。

　　②作为术前准备。

　　③已有转移而不能切除恶性胰岛素瘤患者。

　　④拒绝手术治疗或手术有禁忌证的患者。

　　⑤手术未找到腺瘤或切除腺瘤不彻底，术后仍有症状者。

　　(2)抑制胰岛B细胞分泌的药物：

二氮嗪(氯甲苯噻嗪)、氯丙嗪、普拉洛尔(心得宁)、苯妥英钠等。

　　①二氮嗪(氯甲苯噻嗪)：

临床最多用的口服药是二氮嗪(氯甲苯噻嗪)，这是非利尿类的苯噻嗪类药物。直接作用于B细胞抑制胰岛素的释放和增加肾上腺素的分泌，对部分儿童特发性低血糖和个别糖原累积病Ⅰ型能迅速升高血糖，也应用于治疗胰岛素瘤。对大部分胰岛素瘤患者二氮嗪(氯甲苯噻嗪)可以抑制肌肉中磷酸二酯酶的活力。治疗剂量成人每天所需剂量根据其个体反应性而定，范围为25～200mg，2～3次/d。儿童剂量为每天每公斤体重12mg。副作用为在大剂量时有恶心、呕吐，食欲不振，水钠潴留，白细胞下降。所以有心脑功能不全的病人应慎用，必要时可与利尿药合用。偶发副作用包括：厌食、心律失常、多毛。总的来说，此药比较安全，常用于特定及待手术前病人的治疗方法。也用于不适于手术及恶性肿瘤转移的病人。

　　②苯妥英钠：

1965年Beiten首先观察到苯妥英钠有升高血糖的作用，苯妥英钠中毒时常伴有高血糖、高渗性昏迷。苯妥英钠引起高血糖是由于抑制了胰岛分泌胰岛素，机制尚不明。剂量为每天300～600mg，分3次口服。临床上胰岛素瘤低血糖发作易被误诊为癫痫发作，使用苯妥英钠治疗而使部分症状得以缓解，导致诊断更为延误，应引起注意。

　　③生长抑素：

对二氮嗪(氯甲苯噻嗪)无效病例，可试用长效生长抑素类药物。是胰岛素分泌较强的抑制剂，但半衰期短，不能成为临床有效的药物。

　　A.长效生长抑素类似物8肽： 最近证明，用长效生长抑素类似物8肽，对某些产生激素的肿瘤的应用，已成为胰岛素瘤药物治疗的有效替代物。由于8肽有90～120min的半衰期，1天几次皮下注射，对其引起激素的分泌有稳定的作用。但是，惟一长期应用此药抑制胰岛素分泌是困难的。它同二氮嗪合用可起到协同治疗作用，或用做因大剂量二氮嗪产生不可缓解副作用的二线药物。

　　B.奥曲肽(善得定)：奥曲肽(善得定)是一种具有广泛抑制作用的胃肠肽，能抑制正常胰岛细胞的分泌，也能抑制胰岛素瘤的分泌，其剂量3次/d，每次为50～150µg皮下注射，最大剂量为3次/d，每次450µg。该药短期使用使40%的胰岛素瘤患者症状减轻。

　　(3)促肾上腺皮质激素或皮质类固醇类药物：

对减轻症状有一定的效果，但由于常带来显著的副作用，不宜常规使用。

　　(4)钙离子拮抗药：

包括维拉帕米(异搏定)和地尔硫卓(硫氮革酮)等。

　　4.化疗药物

恶性胰岛素瘤由于恶性程度低，临床经过相对良性，即使已有转移至肝和局部淋巴结的病例，其病程仍长达5～6年，故仍可考虑积极治疗。对高龄、体弱者不能手术的恶性胰岛细胞瘤病人，可采用链佐星素，对β细胞有溶解特性。此药可以减少低血糖症发作的频率，使肿瘤变小及病人存活时间延长。然而这种药有显著的毒性，当全身给药时，会产生短暂的恶心、呕吐、肾小球损伤和肝毒性病变。其次对恶性胰岛细胞瘤的治疗，可试用氟尿嘧啶、光辉霉素(普卡霉素)、多柔比星、干扰素α等，均不十分理想。

　　(1)链佐霉素(streptozotozin)：

是由无色链霉菌培养中分离出来的一种抗肿瘤抗生素，此药通过抑制脱氧核糖核酸(DNA)合成，从而抑制肿瘤的生长。对胰腺B细胞有选择性损害，对转移性胰岛细胞癌也有较好疗效。剂量为20～30mg/kg体重，静脉注射，1次/周，连续用8～10次，总量为8～10g;或每日20～30mg/kg体重，静脉注射，连续应用5天为一疗程，休息6～8周后重复。也可直接注入腹腔动脉，5～10mg/kg体重，隔天1次，连用5～10次，有50%～63%的病人经治疗后肿瘤回缩，胰岛素过高症消失。但应注意对肝、肾、胰的损害，并有恶心呕吐等副作用。

　　(2)替加氟(呋喃氟尿嘧啶，喃呋啶)：

本药对多数实体瘤有抑制作用，在体内能干扰阻断DNA、RNA及蛋白质的生物合成，从而产生抗癌作用。口服后经胃肠道吸收，1～3h血中浓度达最高峰，持续时间长于静脉给药。口服剂量为200～400mg/次，3次/d，也可由100mg开始3次/d，逐渐增加剂量。20～35g为一疗程。副作用主要为腹泻、全身无力及轻度恶心、呕吐，皮疹或脱发等;可引起白细胞减少，故应定期检查血象，对肝、肾功能不良者应慎用。

　　(3)氟尿嘧啶(5-Fu)：

此药能使核酸产生变异，阻挠核酸的生物合成，从而抑制肿瘤的生长。用量为500～750mg，静脉滴注，1次/d，连用5天后，改为隔天1次，再连用5次。一疗程量为5～15g。副作用有白细胞降低，骨髓抑制。上述化疗药物对良性胰岛素瘤皆无效。

　　二、预后

　　单发性肿瘤术后疗效良好，但因长期低血糖所致的精神、神经症状则不易恢复。外科手术治疗胰岛素瘤效果令人满意，国外文献报道80%～90%病人术后低血糖症状消失，国内有学者报道为95%。术后复发的原因可能有切除不彻底、胰岛细胞增生或又发生新的肿瘤，一般复发率较低。手术最常见的并发症是胰瘘，尤其胰头部肿瘤术后发生率高达50%。术后正确放置引流管可减少其发生。手术死亡率国外报道为1%～5%，国内为4.5%。