小儿溶血尿毒综合征

　　一、病因：

　　尚不明确，下列外源或内源性因素可能与HUS的发病有关。

　　1.分型 随着对本病认识的深入，目前大家接受的分型如下：

　　1)腹泻后HUS(post-diarrheal，D+HUS)：占全部HUS的90%左右，又称典型表现，有小流行，也可见散发。腹泻时常伴血性大便。和志贺类毒素(Shiga-like toxin，SLT)产生的细菌有关，而其中绝大多数由大肠埃希杆菌0157：H7(E.0157：H7)引起。

　　2)无腹泻HUS(non-diarrheal HUS，D-HUS)：约占10%病例，又称非典型发作，分为：

　　（1）继发性HUS：本病在儿童中少见，英国Fitzpatrik报道192例HUS中有D-HUS 23例占12%;加拿大一组226例HUS患儿中，仅有D-HUS 12例占5.3%。病因中最常见感染为链球菌肺炎或败血症，其次为β-溶血性链球菌，支原体感染，原发及继发的肾小球病变(如SLE)，药物(如可卡因、奎宁、丝霉素、环孢素、FK-506等)，骨髓移植，肿瘤，胶原血管病，AIDS等。无季节差异，常有前驱症状。

　　（2)特发性HUS：原因不明，多为散发，常有遗传家族倾向。未发现有确切的前驱感染，表现为常染色体显性或隐性遗传。本型病死率高，且发展为ESRD更为常见，复发占20%左右。

　　2.病因

　　1)感染：是诱发儿童HUS的首要因素，细菌感染如大肠埃希杆菌、志贺痢疾杆菌、肺炎链球菌和沙门菌及病毒感染，包括柯萨奇病毒、埃可病毒、流感病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)均可诱发HUS。有资料表明，出血性大肠埃希杆菌(EHEC)0157：H7是引起一些地区流行性感染性腹泻相关的HUS的主要病原，0157：H7主要存在于家畜肠道、未煮熟透的肉类和未经消毒的牛奶。儿童暴发流行的EHEC 0157：H7感染中，可有高达53%的患者发生HUS。

　　2)药物：以长春新碱、丝裂霉素、5-氟尿嘧啶、顺铂等抗肿瘤药物较为多见，环孢霉素等免疫抑制剂也可诱发HUS。

　　3)器官移植：骨髓移植及肾移植后均可发生HUS，发生率分别为3.4%和6%～9%。一旦发生骨髓移植后HUS，预后凶险，可能与大剂量化疗、放疗、排异反应、感染等有关。

　　4)免疫缺陷病：如先天性无丙种球蛋白血症和胸腺无淋巴细胞增生症。

　　5)遗传因素：HUS可在同一家族的兄弟姐妹中相继发病。目前认为HUS为常染色体隐性遗传，偶有显性遗传。家族性HUS预后不良，病死率达68%。

　　6)其他：一些自身免疫相关性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、抗磷脂抗体综合征及恶性肿瘤均可引起HUS，成人多见。

　　二、发病机制：

　　1.发病机制 HUS的发病机制尚不详。不同致病因素引起HUS的发病机制不尽相同，但毛细血管内皮细胞损伤是其共同的致病途径。受损的内皮细胞启动凝血系统，致血小板在局部聚集、血栓形成和纤维蛋白沉积，使红细胞和血小板流经时遭受机械损伤而破坏，引起微血管性血栓、溶血性贫血和血小板减少;在肾脏，微血管性血栓致肾内循环障碍，进而发生急性肾功能衰竭。近年的研究认为HUS发病机制涉及以下几个方面：

　　1)内毒素致内皮细胞受损：EHEC在肠道内产生内毒素主要有两种：一是志贺样毒素(shigalike toxin，SLTs)，又称维罗毒素(verotoxin，VTs)，可结合到内皮细胞表面的糖脂质受体(globotriaosylceramide，CB3)上，经吞噬进入胞浆后分解为A链和B链。A链可裂解核糖体转运RNA的腺嘌呤，使蛋白合成障碍致细胞受损或死亡;SLTs尚有诱导肾细胞凋亡作用，细胞凋亡在HUS的发病过程中起一定作用，且凋亡细胞数与疾病严重度相关。另一种为细菌脂多糖(1ipopolysaccharide，LPS)，LPS通过上调纤溶酶原激活抑制剂(plasminogen activator inhibitor，PAI)和下调血栓调节素表达而损伤内皮细胞，促进血栓形成。LPS尚可促进白细胞和血小板黏附在内皮细胞上。

　　2)细胞因子作用：许多细胞因子参与HUS发病，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、白细胞介素-6(IL-6)、IL-8、IL-1β等释放增加。TNF可诱导上皮细胞促凝血活性及GB3受体表达;IL-6是疾病活动性的一个标志物，与疾病严重程度和预后有关;IL-8是一种白细胞激活剂，白细胞激活后释放弹力蛋白酶，使其与内皮细胞黏附性增高，参与发病并加重病损。

　　3)前列环素(prostacyclin，PGI2)和血栓素A2(thromboxane，TXA2)失衡：正常内皮细胞可合成PGI2，具扩张血管和抑制血小板聚集作用，与促进血小板凝聚的TXA2保持动态平衡。本征患者PGI2低下，可能与发病有关，推测病儿缺少某种刺激产生PGI2的血浆因子或存在PGI2合成酶抑制物，尚有可能HUS病人对PGI2降解加快有关。

　　4)凝血与纤溶系统异常：促血小板凝聚物质如血小板激活因子(PAF)、异常大分子血管性血友病因子(vWF)多聚体等增多;血小板释放产物如β-血栓球蛋白(β-TG)等增加;内皮细胞释放组织因子，激活凝血系统，微血栓广泛形成;纤溶破坏，D-二聚体和PAI降低。

　　5)其他：有学者注意到，内皮素-一氧化氮轴和免疫功能紊乱在HUS的发病中也可能起到一定作用。

　　2.病理改变 肾脏病理改变以血管内血小板聚集伴纤维素沉积、微血栓形成为特点，分3型。

　　1)肾小球型：小儿多见，肾小球毛细血管内皮细胞肿胀、脱落，内皮细胞下间歇增宽，可见系膜细胞插入现象。肾小球毛细血管腔狭窄、有微血栓形成和节段性纤维素性坏死。

　　2)血管型：以入球小动脉、小叶间和弓状动脉分支为主，可见动脉内膜水肿、纤维素坏死、血管腔内血栓形成，血栓机化、血管内膜葱皮样增生。

　　3)皮质坏死型：是较大的。肾内动脉血栓形成和闭塞的后果。免疫荧光检查可见肾小球内纤维蛋白原沉积，有时见IgM及C3沉积在肾小球毛细血管壁。