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小儿急性髓样白血病

(小儿急性粒细胞未分化型白血病)

小儿急性髓样白血病怎样治疗?

向您详细介绍小儿急性髓样白血病的治疗方法,治疗小儿急性髓样白血病常用的西医疗法和中医疗法。小儿急性髓样白血病应该吃什么药。

小儿急性髓样白血病诊疗知识

就诊科室: 儿科 血液科 治疗费用: 市三甲医院约10000--50000 治愈率: 治疗周期: 治疗方法: 药物治疗

小儿急性髓样白血病一般治疗

  一、治疗

  1.化疗

近25年儿童AML 5年以上的CCR由10%增至40%。这个进步由于许多有效诱导缓解方案的应用:较好的策略预防复发;支持治疗的改进提高强化疗及大剂量的安全性和可行性。

  (1)诱导缓解治疗:

柔红霉素(DNR)、伊达比星(去甲氧柔红霉素)、阿柔比星(阿克拉霉素)、米托蒽醌(Mito)、鬼臼类(依托泊苷和替尼泊苷)、阿霉素(多柔比星)、高三尖杉脂碱、安吖定(AMSA,胺苯吖啶)、硫鸟嘌呤(6-TG)等。

  诱导缓解方案:

  A.DA或DAE方案:柔红霉素(DNR) 40mg/(m2·d),静注,第1~3天,阿糖胞苷(Ara-C) 100~150mg/(m2·d)。静脉注射或肌注,每12小时1次,第1~7天,这就是“DA”方案,是国际最通用的AML诱导缓解方案。若在疗程第3~5天加VP16 150mg/(m2·d)静点。即为“DAE”。

  B.HA方案:即高三尖杉脂碱4~6mg/(m2·d),静注,第1~7天;阿糖胞苷(Ara-C)用法同上。我国AML诱导缓解治疗常用三尖杉酯类生物碱,如三尖杉酯碱HT)和高三尖杉酯碱(HHT)。

  C.DAT或HAT方案:硫鸟嘌呤(6-TG)75mg/(m2·d),口服,第1~7天;其余同DA(或HA)方案。

  D.IA方案:伊达比星(IDR,去甲氧柔红霉素)10~12mg/(m2·d),静注,第1~3天,阿糖胞苷(Ara-C)用法同上。一般首选DA方案,多数病人用一个疗程即可获得缓解,DA方案被认为AML诱导缓解的经典方案。有研究表明是否加用硫鸟嘌呤(6-TG)或依托泊苷(VP-16)并不能提高无病存活率。1/3病人需2个疗程达到CR。M4、M5可首选DAE方案。化疗第10~14天骨髓穿刺。如原始 早幼细胞≥20%,骨髓增生活跃,即可开始第2个疗程。两个疗程间隔2~3周。若应用两个疗程后原始早幼细胞仍>20%,则应更换其他方案。M3的诱导分化治疗:诱导分化治疗是指应用能够促进白血病细胞分化成熟或能够调节白血病细胞表型以增强其对药物敏感性的诱导分化剂。目前应用最有效的是用维A酸(全反式维甲酸)ATRA治疗急性早幼粒细胞白血病(M3型),用法为20~40mg/(m2·d),口服,目前赞成在用ATRA诱导分化治疗第5天后加用DA。CR率可达到75%左右。M3早期易发生弥漫性血管内凝血(DIC)。用RATA的同时加用冰冻血浆、输血小板可预防出血。进行以上诱导缓解治疗后,若有HLA相合的同胞兄妹供体,则作同种异基因造血干细胞移植。若无HLA相合的供体,则接受下一阶段巩固治疗。

  (2)巩固治疗:

目前认为早期强化,采用大剂量阿糖胞苷(Ara-C),可减少后期复发。研究表明在诱导治疗后第10天即用大剂量阿糖胞苷(HD-Ara-C)优于14~21天,能提高无病生存率。方法大剂量阿糖胞苷(HD-Ara-C)2g/m2,每12小时1次,静脉注射,6次。或联合蒽环类、安吖定(胺苯吖啶)、米托蒽醌、鬼臼毒等药物进行强烈序贯治疗,或与有效的诱导方案交替应用,每个疗程4周,共6个疗程(即半年)。即可停药。但有作者主张需继续维持治疗。方法如下:

  ①柔红霉素30mg/(m2·d),静脉滴注第1~2天;HD-Ara-c 2g/(m2·d)静脉3h内滴完,每12小时1次,用6~8次为1个疗程,休2~3周,待血象回升白细胞>3×109/L,则再连用2个疗程,以后每3个月1个疗程用2个疗程,然后每6个月1个疗程用2个疗程,即可停药。

  ②VP16 160mg/(m2·d),静脉滴注,第1~2天,大剂量阿糖胞苷(HD-Ara-C) 2g/(m2·d),静脉3h内滴完,连用3个疗程,每疗程间休2~3周,然后每3个月1个疗程用2个疗程,每6个月1个疗程用2个疗程。即可考虑停药。用大剂量阿糖胞苷(HD-Ara-C)后,长期无病存活率可提高到40%~45%,值得推荐应用。

  (3)维持治疗:

 是否有延长AML缓解生存的作用,目前尚无最终定论,但多数作者认为缓解后经足够强烈的巩固、强化治疗4~6疗程之后再给或不给维持治疗,两者的缓解生存率并无差别。应当说明,至今为止,高效低毒的缓解后治疗方案还有待探索。COAP、HA、DA、TA中的3个方案,定期序贯治疗。第1年每2个月1个疗程,第2年每3个月1个疗程。至2~2年半停药。或用巩固治疗方案维持1~2年。另一些人认为TA方案维持治疗未能增加长期无病存活率。主要用药硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX),间断加用长春新碱(VCR)和泼尼松。根据个体外周血白细胞计数调整甲氨蝶呤(MTX)和巯嘌呤(6-MP)剂量,使白细胞计数维持在(2.8~3.0)×109/L。

  (4)中枢神经系统白血病(CNS)预防:

采用大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)增加血液和脑脊液中的药物浓度,可有效预防CNSL的发生。全身化疗药物中采用脑脊液浓度较高药物如依托泊苷(VPl6)和IDA。鞘内注射甲氨蝶呤(MTX)和(或)阿糖胞苷(Ara-C)对预防和治疗CNSL有肯定的疗效,目前多主张按年龄的三联鞘注给药。大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)在巩固治疗休疗结束后开始,每隔10~15天1次,用3次,以后每3个月1次,高危(HR-ALL)共用6~9次,低危(LR-ALL)共用4~6次。每次甲氨蝶呤(MTX)剂量为3000mg/m2,1/6静脉推注15min(不超过500mg),余量于24h内均匀滴入。在推注后30~120min鞘内注入“三联”化疗。于治疗起第37小时用四氢叶酸钙(CF)151mg/m2共6~8次,首剂静注,以后可改每6小时1次口服。有条件者检测血浆MTX浓度(<0.1mol/L为无毒性浓度),以调整四氢叶酸钙(CF)应用的次数和剂量。若44h时<1mol,68h时<0.1mol,则CIF用6次即可,否则要延长并增加解救剂量。预防毒性措施包括水化碱化,化疗前3天起口服碳酸氢钠0.5~1.0g,3次/d,化疗当天起用5%碳酸氢钠5ml/kg静滴,每天补液1/5张含钠溶液3000ml/m2,24h内均匀滴入,共4天。用药前肝、肾功能必须正常。颅脑放疗只对有CNSL发生高危因素的患儿进行颅脑放疗,而且放疗剂量由24Gy减至18Gy。

  (5)难治与复发病例的治疗:

治疗方案较多,但治疗原则是:

  ①应用与常用药物作用机制不同的新抗白血病药物。如米托蒽醌、阿扎胞苷(5-氮杂胞苷)、伊达比星(去甲氧柔红霉素)、氟达拉滨(fludrabin)、二氯去氧腺嘌呤核苷(2-CDA)等。

  ②加大Am-C剂量。40%AML对标准剂量阿糖胞苷(Ara-C)无效者用大剂量阿糖胞苷(HD-Ara-C)仍可获CR。

  ③应用无交叉耐药的现有药物的新组合方案。对于停药复发者仍可采用原治疗方案。复发后治疗是否成功取决于CR1时间,1年内复发CP2 30%~40%;1年后复发CP2 60%~70%。CR2时进行异基因或自体骨髓移植30%~50%可获得5年无病生存。

  ④采用中药(植物药材)个性化治疗;

  ⑤使用HD、IDAraC;

  ⑥采取造血干细胞移植。

  难治和复发AML的非HD阿糖胞苷(AraC)治疗方案有两类:一类是标准剂量阿糖胞苷(AraC)米托蒽醌(MTZ)、依托泊苷(VP-16)、安吖啶(m-AMSA)或伊达比星(Ida)等;另一类不含阿糖胞苷(AraC),如依托泊苷(VP-16)联合米托蒽醌(MTZ)、安吖啶(m-AMSA)、阿柔比星(阿克拉霉素)或阿扎胞苷(5-azacytidine)等。两者CR率大都≤50%缓解期更短Brown等采用HD依托泊苷(VP-16)(总量1.8~4.2g/m2)加环磷酰胺HD(CTX)[50mg/kg·(3~4)天],难治AML获CR率42%其中曾用HD阿糖胞苷(AraC)治疗证明耐药的病例,CR率也达30%但主要毒性有黏膜炎,肝损害和出血性膀胱炎、且17%的患者死于骨髓抑制期合并严重感染。其他治疗还有卡铂2-氯脱氧腺苷(2-chlorodeoxyadenosine,2-CdA)等。

  (6)德国BFM-83方案:

  ①诱导缓解治疗:ADE方案:阿糖胞苷(Ara-C) 100mg/(m2·d)持续静滴第1~2天;以后阿糖胞苷(Ara-C) 30min静滴,每12小时1次,第3~8天。柔红霉素(DNR) 60mg/m2,30min静滴第3~5天。依托泊苷(VP-16) 150mg/m2,60min静滴第6~8天。

  ②巩固治疗:泼尼松(Pred) 40mg/(m2·d)口服第1~28天,28天后每3天减量一次,即原量的1/2、1/4、1/8…。硫鸟嘌呤(6-TG) 60mg/(m2·d)口服56天;VCR 1.5mg/m2静推每周4次;多柔比星(ADR) 30mg/m2静点每周4次;阿糖胞苷(Ara-C) 75mg/m2静点每周第2~5天用4天,共32剂;环磷酰胺(CTX)75mg/m2静点第29天、第57天。鞘注阿糖胞苷(Ara-C):(4次)<1岁20mg;1~2岁26mg;2~3岁34mg;>3岁40mg。颅脑放疗:<1岁12Gy;1~2岁15Gy;≥2岁18Gy。

  ③维持治疗:在巩固治疗结束后两周开始用维持治疗2年:巯嘌呤(6-MP)40mg/(m2·d)口服;阿糖胞苷(Ara-C) 40mg/(m2·d)皮下注射每4周用4天;多柔比星(ADR)25mg/m2静注,每8周1次。 BFM-83研究6年的EFS达47%;北京儿童医院在1993年10月~1998年10月有24例急性粒细胞白血病儿童采用改良的BFM-83方案,收到同样明显效果。

  2.支持治疗

支持治疗的改进使大剂量化疗得以实施,使患儿安全度过骨髓抑制及感染关。

  (1)加强护理,卧床休息,进食高热量、高蛋白食物,维持水、电解质平衡。

  (2)随着白血病细胞死亡(肿瘤溶解综合征)往往伴高尿酸血症,高钾、高磷和低钙。因此应立即采用有效措施预防白血病增高而导致脑、肺或其他器官的栓塞。治疗方法:口服羟基脲及白细胞透析术能有效减少AML病人幼稚细胞数。鼓励病人多饮水外,要给予嘌呤醇10mg/kg·d,分三次口服,连续5~6天;当血尿酸>59um01/L时需要大量输液和碱化尿液。

  (3)在诱导缓解治疗及巩固治疗后非格司亭(G-CSF)或莫拉司亭(GM-CSF)可缩短骨髓抑制期减少感染,保证强化疗的顺利实施。

  (4)需用血制品时用少白细胞的成分红细胞或照射血减少同种免疫反应,有利于BMT。血小板过低可输浓缩血小板,每天可给4~6U(400ml全血中所获血小板为1U)。最好使血小板维持在30×109/L以上。粒细胞过低,可考虑输浓缩白细胞。因粒细胞寿命仅数小时。疗效不确切。

  (5)开始化疗10~14天时约10%儿童AML发生“回盲综合征”,需禁食,应用以抗G-菌为主的广谱抗生素。

  (6)积极防治继发感染:坚持口腔、会阴部及皮肤清洁护理。当粒细胞≤0.5×109/L时应给予广谱抗生素预防感染。

  3.骨髓移植此疗法不仅可提高生存率

而且有可能使白血病根治。急性骨髓移植的患者常发生抗宿主病(GVHD),5年内复发率也高达70%,因此大多数人主张如有条件应在第1次缓解(CR1)后进行骨髓移植。此时BMT治愈率高,复发率低;由于身体状况尚可,耐受性强,死于并发症者较少。

  (1)异体骨髓和造血干细胞移植(Allo-BMT或Allo-HSCT):

BMT以异基因骨髓移植(allogeneic BMT,BMT)效果最好。CR1进行allo-BMT,其5年无病生存率可达55%~75%,第2次缓解(CR2)后进行BMT,5年无病生存率可达30%左右。但allo-BMT受HLA配型的限制,难以寻找合适的供髓者。尤其在我国难以开展。鉴于AML(APL除外)迄今复发率甚高即使已规划3~5年DFS仍只有20%左右,因此对这些患者,在获得CR1后,只要年龄及其他条件许可,原则上应尽可能争取进行HSCT治疗。

  (2) 自体骨髓移植(autologous BMT,auto-BMT)

用于没有HLA配型供髓者的患儿,采集缓解期患儿的骨髓,进行体外净化处理,低温保存,再对患儿进行预处理,尽可能杀伤体内MRD,然后将采集的骨髓输注给患儿本人。Auto-BMT的复发率较高。Auto-HSCT适用于多数AML病例(<60岁)且移植相关并发症和死亡率低,长期生存可达到35%~50%。但Auto-HSCT缺乏GVL效应,主要的缺陷是复发率高。

  二、预后

  AML预后较ALL差。2岁以下的婴幼儿预后差。2~14岁的儿童无病生存率为60%。 继发性AML如由MDS转化而来,或因其他良、恶性疾病经化、放疗后的AML化疗反应差,或虽获CR,但CR期短。t(15;17)的APL对ATRA反应好,致DIC已大为减少CR后继续强联合化疗,约50%的病人可长期存活。有t(8;21)的M2型,CR率高但如合并髓外病变,预后则差。inv(16)的M4E0型,CR率也较高,但易并发CNS-L,影响其预后,近经充分的HD-Ara-C治疗,预后已有改善 3倍体8是AML染色体数量异常的最常见类型,预后差。伴复杂染色体异常的AML预后极差。 M0、M5、M6、M7型预后较差;原始细胞伴Auev小体、骨髓嗜酸细胞增多者预后较好。伴高白细胞血症及髓外病变者预后较差 AML的死亡原因,依次为感染(70%)、出血(15%)CNS-L(5%)肝或肾功能衰竭(5%)以及贫血全身衰弱。

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