小儿干燥综合征

　　一 、发病原因

　　原发性：病因不明，但可以确定与遗传、免疫、性激素、病毒感染等因素有关。

　　1、遗传

HLAB8、DR3基因频率高，与种族相关。

　　(1)组织相容性抗原：

在对免疫遗传的研究测定中，医学家发现人类白细胞抗原中， HLA — DR3 、 B8 与干燥综合征密切相关，且这种相关又因种族的不同而不同。据报道在西欧白人干燥综合征中与HLA-B8、DR3、DRW52相关，在希腊则与HLA-DR5相关，在日本则与HLA-DR53相关，我国干燥综合征与HLA-DR8相关。男性患者则与DRW52相关。研究发现HLA基因与干燥综合征自身抗体的产生和临床表现也有相关性，如具有HLA-DR3、DQ1/DQ2的干燥综合征都具有高滴度的抗SSA、SSB抗体，临床症状较重，且都有血管炎的表现。这些均说明某些Ⅱ类HLA基因可能为干燥综合征易感性遗传标记，它们在干燥综合征的发病、临床表现与疾病持续中都起了重要作用。然而在非干燥综合征的健康人群中有相当一部分人也具有HLA-DR3或DR8。因此，遗传的基础仅是干燥综合征病因之一，尚需同时有其他因素参与方能造成干燥综合征的发病。

　　(2)家族史：

干燥综合征患者中有姐妹、母女同时患病者，这也提示了本病的病因中有遗传因素。

　　2.病毒

如EB病毒、疱疹病毒6型、巨细胞病毒、逆转录病毒等。

　　(1)Epstein-Barr(EB)病毒：

它是一种常见的感染人的疱疹病毒。有激活B细胞高度增殖的性能，表现为高球蛋白血症，可转变成B淋巴细胞肿瘤。医学家在原发性干燥综 合征患者的涎腺、泪腺、肾脏标本中检测出 EB病毒及其 DNA 基因，说明在干燥综合征患者体内EB病毒处于活跃复制状态，它不断激活B细胞增殖、分化，使疾病缠绵延续;另有一些学者从正常人的唾液腺活检标本中也测到EB病毒的DNA，因此认为以EB病毒作为本病病因是值得怀疑的。

　　(2)逆转录病毒：

属于逆转录病毒的人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者可出现口干、腮腺肿大等干燥综合征样症状，且30%的干燥综合征患者血清中测到了对HIV成分P24gag蛋白的抗体;在HTLV-1(人T淋巴细胞白血病病毒，为另一种逆转录病毒)感染者亦出现干燥综合征样症状，因此有人认为HIV感染可能是干燥综合征的病因。然而HIV患者虽有口、眼干燥，但血清中不具有抗SSA、SSB抗体，它们与HLA-DR3无关。另外，部分SLE患者血清中也出现抗P24抗体，故不能说明HIV或HTLV-1是干燥综合征的直接病因。

　　3、免疫因素

患者抑制性T细胞减少，及有抗SSA、SSB等抗体。

　　干燥综合征病人体内可检测出多种自身抗体如抗核抗体、类风湿因子、抗 RNP 抗体、抗 SSA抗体、抗 SSB 抗体及高球蛋白血症，反映了 B 淋巴细胞本身的功能 高度亢进和 T 淋巴细胞抑制功能低下。另外，本病 T 淋巴细胞亚群的变化即抑制性 T 细 胞减少，反映了细胞免疫的异常。

　　4.性激素

干燥综合征患者体内雌激素水平升高，推测与雌激素升高相关。这个病因小儿较少见。

　　继发性

　　继发于其他自身免疫性疾病，常继发类风湿性关节炎，红斑狼疮，多发性肌炎，结节性动脉炎等。见于口干、眼干及其他结缔组织病并存的病例。

　　二 、发病机制

　　病理机制主要是由于自身免疫的过度应答反应，造成外分泌腺体大量淋巴细胞、浆细胞浸润，使腺体细胞破坏、功能丧失，从而出现一系列临床症状。

　　1.细胞免疫

　　(1)淋巴细胞：

　　①外周血：

淋巴细胞总数及T淋巴细胞CD4 和CD8 亚群的数目、比值在70%～80%的干燥综合征患者是正常，但它们的功能可能存在着异常。也有人报道显示CD8 是减低的。CD8 中有抑制功能的T细胞数目减少，造成B细胞大量增殖。CD5 B标记的淋巴细胞在于燥综合征中增高达30%～40%(正常人仅为15%～25%)，这种细胞属分化不良或不完全成熟的细胞，它们自发分泌IgM-RF和抗单链DNA抗体(抗SS-DNA抗体)。因此干燥综合征周围血中的T、B淋巴细胞存在着明显的分化、成熟及功能异常。

　　②唇腺中：

在唇小涎腺组织间质内可以见到大量淋巴细胞聚集成灶，其中以T细胞为主，T细胞中又以具有活化标记的4B4 /CD45RO 的T辅助细胞占优势。4B4 细胞是一种被活化后有辅助记忆功能的T细胞。唇腺中大部分的细胞和导管上皮细胞都表达了HLA-DR分子，进一步说明在干燥综合征唇腺组织内T、B细胞和导管上皮细胞均被活化。在干燥综合征的眼结膜的小泪腺组织中看到了完全相同的变化。

　　③一定周龄的NZB/NZW小鼠唾液腺导管有大量淋巴细胞浸润

并出现一系列自身免疫现象，认为这种小鼠存在一种原发的β细胞过度反应，为多克隆性质，直接针对多种自身与非自身抗原决定簇，产生多种自身抗体和免疫复合物，包括对抑制性T细胞抗体的产生，使其功能缺陷，并延续β细胞的过度反应而发病。人类的SS可能有类似的发病机制。已证明人类SS患者小唾液腺中的小淋巴细胞灶，主要由β细胞与浆细胞组成，而较大病变主要中央由T细胞浸润组成，周边区为β细胞与浆细胞。T细胞中TH亚群占优势，病变早期是抗原识别与/或移行至病变区的β细胞与浆细胞引起的组织损伤。其机制可能是抗体依赖细胞介导的淋巴细胞毒反应或产生了细胞毒抗体，通过淋巴细胞趋化因子等使T细胞在病变积聚。

　　(2)自然杀伤细胞：

自然杀伤细胞是一组体积极大的淋巴细胞。在干燥综合征外周血中自然杀伤细胞数目正常，但功能下降，在其外分泌腺体(唇腺)的单核细胞浸润病灶中缺乏这类细胞。

　　2.体液免疫

干燥综合征患者突出表现是高球蛋白血症和多种自身抗体，反映了其B淋巴细胞功能高度亢进和T淋巴细胞抑制功能的低下。

　　(1)高球蛋白血症(hyperglobulinemia)：

95%患者的γ球蛋白都有不同程度的增高，大部分呈多克隆状。免疫球蛋白IgG、IgM、IgA均可增高，其中以IgG增高最多见，IgM或IgA也不少见。也可呈单克隆性增高。少数患者尿中可以出现κ或λ链片段。干燥综合征的高球蛋白血症较其他结缔组织病如系统性红斑狼疮和类风湿关节炎更为突出。同时在唇腺的局部组织中B淋巴细胞也具有合成大量免疫球蛋白的功能。

　　(2)自身抗体：

由于B淋巴细胞多克隆的增殖，因此本病可产生多种自身抗体。

　　①抗SSA(Ro)抗体和抗SSB(La)抗体：

它们与干燥综合征密切相关，也可出现在部分系统性红斑狼疮的患者，均属IgG型。抗SSA抗体识别的抗原为细胞浆内的小RNA(hy5RNA)相连的60kD和52kD的蛋白质成分。这两种蛋白都属于核糖核蛋白复合物。对52kD起作用的抗体80%来自干燥综合征血清，对60kD起作用的抗体往往来自SLE。约85%干燥综合征同时具有对52kD和60kD起反应的抗体。抗SSB抗体识别的为47kD蛋白，它和60kD、52kD蛋白是不同的细胞内成分。凡有抗SSB抗体者都同时有抗SSA抗体。这是因为SSB分子和SSA连接在一起。SSB的RNA可能和多种蛋白相连，包括70kD、SnRNP的A和B/B蛋白、SSA的60kD蛋白。抗SSA、SSB抗体对干燥综合征的诊断起了极大的作用。

　　②类风湿因子(rheumatoid factor，RF)：

RF是具有和IgG-FC段相结合性能的自身抗体，它出现在干燥综合征、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等多种自身免疫病。在干燥综合征中IgM-RF阳性率约占50%，低于RA(70%)，高于SLE(30%)。在我们的干燥综合征病例中RF阳性率占90%以上。IgM-RF也可出现于一些肿瘤、感染等非风湿病。在此它只代表了人体免疫失调，而无特异性。

　　③其他：

抗心磷脂抗体(ACA)(25%)，抗线粒体抗体(20%)，低滴度的抗双链DNA抗体(抗ds-DNA抗体)(10%)，抗RNP抗体等。

　　④抗器官抗体：

干燥综合征患者还可出现抗腮腺导管抗体、抗甲状腺抗体、抗胃体细胞抗体等。

　　(3)免疫复合物：

大约80%的干燥综合征有循环免疫复合物，它们是有大量自身抗体和抗原结合形成并因网状内皮系统清除功能障碍所致。血清冷球蛋白出现，往往代表着有腺体外的损害。

　　(4)细胞因子：

干燥综合征周围血淋巴细胞分泌的细胞因子(IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ)和血清内各个细胞因子水平均无明显异常。另有学者报道了血清中IL-2和TNF-α的水平下降。唇腺上皮细胞及单个核细胞内有IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ的mR-NA表达。提示细胞因子参与了干燥综合征局部、唇腺炎的发病过程。

　　(5)免疫功能异常，

周围血中的T、B淋巴细胞存在着明显的分化、成熟、功能的异常。干燥综合征的动物模型有胸腺的过早衰退，抑制性T淋巴细胞功能下降，而B淋巴细胞功能亢进出现多种自身抗体，产生免疫损害。人的干燥综合征可能有类似发病机制。

　　3.病理

由于自身免疫的过度应答反应，造成外分泌腺体大量淋巴细胞、浆细胞浸润及组织细胞增生，取代了腺泡。使腺体细胞破坏、功能丧失，从而出现一系列临床症状。

　　肉眼见腺体弥漫性肿大或呈结节状包块，剖面呈灰白色，弥漫性者腺小叶界限清楚;结节状包块者腺小叶界限不清，但仔细观察仍可辨认。

　　光镜见各腺小叶病变程度不一。病变从小叶中心开始，早期在腺泡之间有淋巴细胞浸润，使腺泡分开。病变严重时，小叶内腺泡破坏，而为淋巴细胞、组织细胞所取代，有时可形成淋巴滤泡，但小叶仍保留外形。小叶内导管增生，形成“上皮岛”，约有半数出现。小叶内导管增生扩张，有时形成囊腔。有时见大导管扩张，管腔外形不整，有的大导管部分上皮脱落，周围结缔组织水肿。

　　电镜下见肌上皮细胞变形收缩，肌微丝溶解。基膜部分明显增厚，呈絮状或颗粒状，可能是免疫复合物在基膜的沉积，排泄管周围胶原纤维断裂、溶解，基膜也有不均匀增厚。

　　(1) 以泪腺

唾液腺病变为主。少数患者可有恶性变。淋巴细胞异常增生，可发展成恶性淋巴瘤;上皮异常增生可发展成癌。有人把唾液腺、泪腺以外组织中出现大量的淋巴细胞浸润称之为假性淋巴瘤。

　　(2)血管炎

由冷球蛋白血症、高球蛋白血症或免疫复合物沉积所致。是本病并发肾小球肾炎、周围和中枢神经系统病变、皮疹、雷诺现象的病理基础。