外阴横纹肌肉瘤

　　一、发病原因

　　外阴横纹肌肉瘤是一种来源于原始间充质而显著倾向于肌源性分化的肿瘤。

　　二、发病机制

　　在腺泡型RMS中，存在着常见的t(2，13)(q35，q14)和t(1，13)(p36，q14)结构性染色体畸变。这种重组在13号染色体上形成了PAX3/AX7-FKHR融合基因。PAX3-FKHR可影响细胞的生长、细胞分化和凋亡。采用反义寡核苷酸途径下调野生型的PAX3或PAX3-FKHR均可诱导RMS细胞凋亡。这种凋亡途径非p53依赖，而是通过调节抗凋亡蛋白BCL-XL的转录活性来实现的(Margue 2000)。但Zhao等(2001)却认为RMS的发生不是PAX3-FKHR融合基因功能的获得，而是由于FKHR分化功能的丢失所致。

　　在70%～100%的胚胎型RMS中可见到11pl5.5的等位基因丢失即杂合性缺失，通过串联重复序列PCR分析，Barr等(1997)发现是由于微卫星的不稳定性导致了等位丢失。11p15.5的等位基因丢失可使该位点的印迹基因扰乱，这些印迹基因是指源自双亲的两个等位基因中一方不表达或者很少表达的基因。当处于印迹状态的基因重新表达而呈双等位基因表达时称为印迹缺失。目前研究较多的是H19(一种非可读框架RNA)和IGF2(Ⅱ型胰岛素样生长因子)这一对反向印迹基因。Barr(1997)等认为胚胎型RMS的发生是由于11p15.5上一个公认的母系表达的肿瘤抑制基因如H19的功能丢失，而父系表达的生长促进基因如IGF2的表达增加所致。在体内，IGF2和PAX3-FKHR互相抑制彼此的肌源性分化而导致未分化。未分化的肌母细胞具有了IGF2所赋予的迁徙能力，这种作用同时被PAX3-FKHR所增强，通过尚不知道的分子事件导致腺泡型RMS的发生。胚胎型RMS亦可在IGF2和PAX3-FKHR过度表达的情况下进一步发展为腺泡型RMS。

　　1.病理

　　(1)大体：

按瘤细胞、胶原、黏液样基质的含量而呈现不同的肉眼形态，且常伴出血、坏死、囊性变、溃疡形成等继发性改变。

　　(2)镜检：

胚胎型中散在数量不等的典型横纹肌母细胞，瘤细胞小，分化差，多为圆形、椭圆形，少数细胞为梭形、带状或蝌蚪状，细胞明显异型且核深染，胞浆丰富，嗜伊红。瘤细胞倾向于围绕在血管周围，细胞排列松散，其间有大量的黏液样基质而胶原量少。葡萄簇型为胚胎型的变型，多发生于黏膜下层，凸向表面形成息肉状或葡萄状黏液样肿块。通常在上皮下区有致密的圆形或短梭形瘤细胞区，称为“形成”层(cambium layer)。腺泡型有低分化圆或卵圆形的瘤细胞不规则聚集而成，周围有致密、透明变的纤维间隔分开，中间区细胞失去粘连形成不规则的腺泡样腔隙，间隔中常有扩张的血管，多核巨细胞常见。也有表现为实性腺瘤状，与胚胎型较难鉴别，需借助细胞遗传学检查。电镜下可见胞浆内出现平行相间排列的粗、细肌丝，原始肌节和Z带物质等。

　　(3)特殊染色和免疫组化：

典型的RMS可根据光镜下磷钨酸-苏木精染色证明横纹的存在。免疫组化的标志物有多种，其特异性和敏感性各不同。常用的肌蛋白的标志物包括中间丝蛋白如波形蛋白(vimentin)，结蛋白(desmin)和nestin;胞浆蛋白如肌红蛋白(myoglobin)、肌酸激酶同工酶(CK-MM，CK-BB);收缩蛋白如构成粗肌丝的肌球蛋白(myosin)，构成细肌丝的肌动蛋白(actin);调节蛋白如原肌球蛋白，肌钙蛋白T和肌弹力蛋白(titin);以及胞核蛋白MyoDl和myogenin等。其中骨骼肌特异的指标有肌红蛋白、肌弹力蛋白、快速型骨骼肌肌球蛋白、MyoDl和myogenin。肌红蛋白虽是骨骼肌特有的氧结合蛋白，但只在高分化的横纹肌母细胞中表达，阳性率低。肌弹力蛋白在RMS中的阳性表达率因分化程度的不同而不同，可从10.0%～95.0%不等，在梭形细胞型RMS中肌弹力蛋白为强阳性表达。因为大部分RMS分化差，所以在众多辅助诊断RMS的肌蛋白的标志物中，MyoDl和myogenin是特异性和敏感性均高者，近年来越来越受到重视。尤其对长期中性福尔马林固定的标本，MyoDl较波形蛋白和结蛋白有更高的敏感性，但因为抗原热修复会增加MyoD1和myogenin非特异性的胞浆着色，所以MyoDl和myogenin的染色阳性标准须严格定位于胞核。Chen等(1998)发现在腺泡型RMS中MyoDl和myogenin呈强的弥漫性表达，而胚胎型中则不均匀的极低水平的表达，用MyoDl和myogenin可快速、简单、准确地区分2种类型的RMS。

　　2.病理学类型

主要有以下几种：

　　(1)传统的分类：

由1985年Horn和Enterline提出，按大体和细胞形态分4种类型：胚胎型、葡萄簇型、腺泡型和多形型。这种方法被IRS和WHO采用。但对未分化的小细胞肉瘤未能分类，而且在组织少时不能确定类型。

　　(2)细胞组织学分类：

又称Palmer分类，按核的形态而不是胞浆分化分为混合型、单一圆形细胞型和退行发育型。

　　(3)国际儿科肿瘤学会(SIOP)分类：

以细胞学分化和富于细胞的密度分为胚胎型、腺泡型、多形型RMS以及胚胎型肉瘤。其中胚胎型RMS又以分化好坏、葡萄簇有无和致密或疏松分成5个亚型。

　　(4)国立癌症研究所(NCI)分类：

也分为胚胎型、腺泡型和多形型。但提出了实性腺泡型，并将胚胎型分为平滑肌瘤样、葡萄簇以及多形性。

　　(5)横纹肌肉瘤国际分类(ICR)：

1995年提出的一种新的吻合度高且能反映预后的病理学分类方法，一直沿用至今。分为预后较好型包括葡萄簇型和梭形细胞型，预后中等型即胚胎型，以及预后差型包括腺泡型RMS和未分化型肉瘤，还有目前不能估计预后型包括伴横纹样特点的RMS。