微小病变型肾病

　　微小病变型肾病检查

一、检查

　　实验室检查异常，主要原因是由于尿中大量的蛋白丢失及蛋白丢失后的代偿所致，也是并发症如高凝状态继发于丢失后的代偿机制。

1.低蛋白血症

本病患者血浆白蛋白通常低于25g/L。少数可达10g/L以下，当血浆白蛋白降到20g/L以下时，水肿更明显。血浆白蛋白的浓度是肝脏合成白蛋白与白蛋白代谢以及从胃肠道中丢失量取得平衡的结果。MCN白蛋白滤出量增加，推测白蛋白漏出后，被近端肾小管重吸收、代谢。正常情况下作为肝窦状隙胶体渗透压和黏滞度下降的反应，肝脏合成白蛋白的量可增加300%，大概12g/d，而患者白蛋白的代谢率增加，绝对代谢率却是下降的。不过，肝脏合成白蛋白的速度赶不上从尿中丢失的蛋白量加上肾脏对白蛋白的代谢量之和。部分是因为蛋白的摄入量不足。

　　血清蛋白电泳可见α2及β球蛋白增加，α1球蛋白多正常或增高。γ球蛋白降低或取决于原发病。免疫球蛋白IgG、IgA水平明显下降，IgM、IgE变化不大或增加。补体C3、C1q、可下降;纤维蛋白原、第Ⅱ、Ⅶ、Ⅷ及Ⅹ因子增加，可能与肝内合成增高有关。抗凝血酶Ⅲ(肝素相关因子)下降，可能因尿中排出增加所致。蛋白C及蛋白S水平正常或增高，但活性下降，此与形成高凝状态有关。第Ⅸ、Ⅺ、Ⅹ Ⅱ因子下降。纤溶酶原、抗纤溶酶及α1抗胰蛋白酶水平亦下降。尿中纤维蛋白降解产物(FDP)主要反应肾小球通透性，不一定反应肾小球内凝血。转运蛋白的变化：尿中微量金属结合蛋白——铜蓝蛋白、铁蛋白从尿中丢失，使血中携带重要金属离子(铁、铜、锌)的蛋白下降，血铜和铁浓度下降。红细胞内铁含量的减少，产生缺铁性小细胞低色素贫血。2/3的循环锌与白蛋白结合，故低白蛋白血症以及从尿中丢失锌，会导致血浆锌含量降低。血锌的减少，妨碍生长，导致免疫功能不全和伤口愈合延迟。与重要内分泌激素(甲状腺素、内皮素、前列腺素)相结合的蛋白及活性25-羟维生素D3(25-OH维生素D3)结合蛋白下降。

　　2.蛋白尿

尿液检查，可用试纸法检测粗略估计尿蛋白的量： 相当于30mg/dl，( )相当于100mg/dl，( )相当于300ml/dl，( )相当于1000mg/dl。有人用IgG(分子量为170kD)和铁蛋白(分子量为88kD)清除比率来判断其选择性。比率<0.1为选择性蛋白尿，提示小分子量的蛋白被优先漏出。比率>0.2，说明肾小球的分子屏障损害明显，导致大分子的蛋白漏出。高度选择性蛋白尿是儿童MCN的特征。成人患者与其他类型的NS有重叠现象，其价值不及儿童。近年来的工作证实，蛋白选择性并不具有肯定的临床价值，对治疗的反应以及对预后的判断并无指导意义，故临床上已少用。对于肾小球通透性来说，虽然尿中的视黄醛结合蛋白和β2微球蛋白无特异性，但在对激素抵抗的NS中，尿中这两种蛋白的排出量较对激素敏感的NS为高。尿中这两种蛋白排出量的增多，是近端小管受损害的标志，提示显著的肾实质损伤，从而对激素不敏感。23%的儿童MCN会出现镜下血尿。

　　近年来对蛋白尿，特别是持续性大量蛋白尿能加重肾损害已成共识，可是其致病机制长期未明。既往多强调其加重肾小球高滤过，促进肾小球硬化。目前的研究却表明，它主要通过造成肾小管-间质病变，加速肾损害进展。近端肾小管上皮细胞能通过胞饮或配受体结合途径，将肾小球滤过的多种蛋白重吸收入胞内。补体成分进入胞内后被氨激活，产生C3a、C5a及C5b-9。C3a及C5a系趋化因子，C5b-9能嵌入胞膜，刺激近端肾小管上皮细胞释放炎症介质白细胞介素-1及肿瘤坏死因子-α，并合成细胞外基质纤连蛋白，从而引起肾小管-间质损害。滤过的胰岛素样生长因子-1能通过受体介导途径进入近端肾小管上皮细胞，然后刺激其合成细胞外基质成分胶原Ⅰ及Ⅳ，损害肾小管-间质。与白蛋白结合的脂肪酸滤过后能被近端肾小管上皮细胞重吸收，其后脂质将重新释出胞外，发挥趋化因子作用，损害肾小管-间质。滤过的转铁蛋白-铁复合物在近端肾小管酸性环境中释放出铁，2价铁离子能使过氧化氢还原生成羟自由基，致脂质过氧化反应，损伤肾小管-间质。在近端肾小管上皮细胞的细胞器及胞浆被重吸收的蛋白高度填充后，近端肾小管上皮细胞被活化，进而释放多种炎症介质，如通过核因子κB生成单核细胞趋蛋白、内皮素，活化的细胞产生整合素αVβ5以及骨胶蛋白等。这些因子刺激近端肾小管上皮细胞合成基质，发挥趋化因子和黏附因子作用，加重肾小管-间质损伤。而且大量滤过蛋白被重吸收后，胞内溶酶体就将释放多种酶来降解这些蛋白，此过程可能损伤近端肾小管上皮细胞本身，造成细胞破坏及基底膜断裂，进而使肾小管腔及细胞内容物外渗，引起间质炎症反应。各种减少尿蛋白的措施都将延缓肾损害进展，保护肾功能。

　　3.高脂血症和脂尿

MCN复发期可出现高脂血症。病情缓解并停用激素后，高脂血症仍可持续一段时间。血脂可发生一系列紊乱。尿中丢失高密度脂蛋白和性质未明物质以及肝脏门静脉胶体渗透压下降，使肝脏合成β脂蛋白增多，导致高脂血症。MCN总是伴有高胆固醇血症。血浆白蛋白明显降低时，才会出现高脂血症。肾病患者常常有低密度脂蛋白(LDL)和级低密度脂蛋白(VLDL)的增高，有时中密度脂蛋白(IDLS)也增高。高密度脂蛋白(HDL)水平可正常，但其所含有的脂类及载脂蛋白成分也不正常。或由于产生脂尿而降低卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)的活性，使HDLs成熟障碍。溶血性卵磷脂一般结合在白蛋白上，抑制LCAT。尿中也丢失LCAT，这样，LCAT活性降低。使HDLs酯化、转移胆固醇减少，游离胆固醇增多，使脂蛋白脂酶活性降低。HDL/LDL比率下降。LDL和VLDL中脂化和非脂化的胆固醇含量增多。胆固醇合成增加。胆固醇血浆浓度与白蛋白及渗透压成反比，与肾脏白蛋白的除率成正相关。胆固醇生物合成过程中的限速酶-羟甲基戊二酰COA合成酶被诱导。输注白蛋白和葡聚糖能一过性增加渗透压，降低胆固醇水平。MCN缓解时，胆固醇逐渐正常。并不是所有的患者均有高三酰甘油血症。载脂蛋白蛋白A、B和E的合成增加。实验性肾病中，这些载脂蛋白的mRNA含量增加。乳糜微粒和VLDL中三酰甘油与白蛋白的比率增高。外周组织对乳糜微粒、VLDLs、IDLs和LDLs的清除率下降，VLDLs转化为LDLs发生障碍。由于抑制因子(自由脂肪酸)的增加和激活因子(糖胺聚糖、ApoCⅡ)的减少，脂蛋白脂酶活性下降。

　　脂尿时尿中出现双折光脂肪体，可能系含有胆固醇成分的上皮细胞或脂肪管型。

　　4.其他

水潴留会造成血钠浓度降低。长期限钠或获得性肾上腺功能不全也会导致血钠浓度降低。高脂血症会造成假性低钠血症，应用新的实验方法后，由于高脂血症所造成的假性低钠血症已不多见。由于血小板能在体外释放钾离子，所以，血小板增多时也会造成假性高钾血症。由于甲状旁腺功能亢进和骨病，有些患者离子 钙浓度与低白蛋白血症不成比例。转运25(OH)维生素D3浓度可正常，也可下降。MCN骨病发生与否，与维生素D3-甲状旁腺(PTH)轴、发病年龄、病程长短、复发频率及使用激素有关。成人NS患者血浆甲状腺结合蛋白(FBG)、甲状腺素(thyroixine，T4)、三碘甲酰原氨酸(T3)、促甲状腺激素(FSH)一般是正常的。儿童患者较成人丢失更多的TBG和T3，血浆TBG和T4浓度降低，TSH浓度升高，但并不发生甲状腺功能减退。有1/3的儿童会出现一过性血尿素氮、肌酐升高。血管内容量的减少，可造成血细胞比容上升。白细胞及分类正常。血小板轻度增高。肾小球滤过率(GFR)轻度下降，一般较正常下降20%～30%。

　　二.肾活检：

1.光镜

光镜下肾小球很少有形态学改变。毛细血管腔可扩大，但无细胞增生。反复发作病例可有系膜细胞及基质的轻度增加，偶见个别废用的肾小球，但不伴明显的肾小管萎缩，间质或血管改变不明显。肾小管上皮细胞内可见双折光的脂肪滴，近曲小管上皮细胞可见空泡样改变。

　　2.电镜

电镜下脏层广泛上皮细胞肿胀，足突失去原有的散在栅形，融合成片状，滤孔闭塞，伴上皮细胞空泡变性、微绒毛形态、蛋白吸收滴及溶酶体增加。这些改变并非本病所特有，且缓解期可以完全恢复正常。研究证实，皮细胞足突消失或突融合，是本病惟一的肾小球病理改变，这种改变是蛋白质大量滤出造成的。如给动物注射大量能通过基底膜的蛋白质，也可产生相同的足突改变。其他类型的肾脏疾病如有大量蛋白尿同样可见足突消失。

　　3.免疫荧光

免疫荧光检查多为阴性，偶见IgG和(或)IgM、IgA、C3沉着。多见于少数系膜扩张，而临床表明为激素依赖型的患者。