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脑型疟疾

(恶性疟,恶性疟疾,脑型疟)

脑型疟疾是怎么回事?

向您详细介绍脑型疟疾的病理病因,脑型疟疾主要是由什么原因引起的。

脑型疟疾病因 主要病因: 寄生虫感染

  脑型疟疾疾病病因

一、发病原因

  疟疾是由疟原虫引起的疾病。脑型疟疾是人类中枢神经系统中最常见、最严重的寄生虫感染性疾病。

  疟原虫的生活史简介:

  1.无性繁殖期

  (1)红细胞外期:

子孢子随按蚊唾液进入人体,通过肝细胞与其表面蛋白间的连接而侵入肝细胞,侵入肝细胞疟原虫进行裂体繁殖,平均约6天以后,裂殖体破裂,释放出数以万计的裂殖子进入血流。

  (2)红细胞内期:

裂殖子侵入红细胞,可能通过红细胞表面血型糖蛋白上的唾液酸残余物。侵入红细胞后,圆环形裂殖子(环行体,亦称小滋体)就开始吞噬红细胞内容物(主要为血红蛋白);恶性疟原虫的小滋体看起来就像一对保温耳套,外周为环性细胞质,中央为深染的哑铃形染色质。

  血红蛋白分解的副产物是血色素和珠蛋白,血色素含有一个由羟酸盐连接的亚铁血红素聚合物。小滋体的次级溶酶体中出现黑褐色色素晶体,标志着其向大滋养体阶段的转化。在这一阶段的48h中,被疟原虫感染的红细胞黏附性逐渐增强,原因是疟原虫的配体黏附在红细胞表面的蛋白质上。黏着性强的红细胞一部分黏附在内皮细胞上,导致血管内血容量净增;一部分黏附在其他未被感染的红细胞上,形成玫瑰花环;还有一部分和其他被疟原虫感染的红细胞相黏附,即自身凝集反应。

  裂殖体进一步发育、成熟、分裂,释放新一代裂殖子进入血流重新感染新的红细胞。在一个没有疟原虫免疫力的患者体内,经过10~20次成功的入侵红细胞,每一裂殖体可以分裂出多达32个裂殖子,疟原虫以对数方式持续繁殖,大约在13天出现发热,这也是疟疾的平均临床潜伏期。

  2.有性繁殖期

  (1)在宿主体内的发育阶段经过几个红细胞内的无性繁殖周期,

部分裂殖子分化成为配子体,配子体有雌雄之分,配子体可以在血流中存活数周,直到被吸食人血的雌性按蚊吞噬。

  (2)在蚊体内的发育阶段:

在蚊体内雄性配子体分裂,长出鞭毛,在蚊胃内游动,雌配子体则形成不动的圆形体,雌雄配子体融合并进行成熟分裂,形成一个合子,合子增长且能活动时称动合子,动合子钻入蚊的胃壁外层发育为囊合子。囊合子在数以千计的子孢子发育时迅速膨胀。囊合子破裂,子孢子进入人蚊的涎腺,当蚊刺吸人血时,子孢子又被注入下一个宿主体内。整个过程称之为孢子生殖,至少需要8天,确切的时间依赖于周围环境的温度和蚊的种类。

  二、发病机制

1.脑型疟疾的病理生理机制

作为一种中枢神经系统的感染,脑型疟疾有许多令人感兴趣的特点。


  第一,昏迷的机制尚不清楚。脑型疟疾的病理特征是受疟原虫感染的红细胞黏附在脑深部微血管的内皮细胞上,但这如何导致昏迷还存在很大争议。

  第二,如果患者被救活,昏迷通常是完全可逆的。特别是在无获得性疟疾免疫力者,这些患者残留神经系统后遗症的几率是1%。

  (1)疟原虫细胞黏附和宿主“堆积”受体:

受恶性疟原虫感染的红细胞可黏附内皮细胞,这种红细胞还表现出其他的黏附表现型。如黏附未被感染的红细胞(形成玫瑰花环),黏附白细胞和血小板,这种黏附就如同感染细胞间的自身凝集反应。Invitro研究显示,细胞黏附是一个特异的受体介导过程,大量的各种各样的宿主分子以重组体蛋白的形式出现在内皮细胞层表面。这些分子包括:血小板(TSP)、CD36、ICAM-1、VCAM-1、E-选择素,CD31,硫酸软骨素A、和整合素23BV。利用免疫组织化学方法对受体的研究证实,脑型疟疾患者脑中确有这种受体表达,并且部分受体上调。然而,这种受体表达方式并不能解释特异性的脑受体内聚,因为相同的受体在身体其他血管床中也有表达。堆积受体表达上调是由于全身性内皮激活,并不是特异性地出现在脑型疟疾中,患疟疾时的其他血管床及其他全身感染性疾病都可出现。

  在脑型疟疾中,是否疟原虫的堆积可直接导致昏迷,尚存在争议,一项关于50个越南成人重症疟疾患者(伴有或不伴有昏迷)的研究证实,将存活时间和治疗持续时间都考虑进去,所有CM患者都显示有脑堆积,尽管许多有脑部PRBC堆积的患者直到死亡依然没有出现昏迷。堆积对CM病的昏迷是必需的(必不可少的),但不是昏迷出现的全部原因,其他一些学者认为“堆积”仅仅是一种副现象,CM的所有症状均可由循环中可溶性因素引起,如细胞增殖或含氧化物等(Clark,1991~1992)。极有可能的是在PRBC堆积后,启动了一系列反应,可能包括可溶性介质释放,这种介质来自于PRBC或宿主脑细胞,后者可能直接导致昏迷。

  (2)疟原虫黏附配体:

关于疟原虫黏附配体对宿主内皮细胞堆积受体的黏附性多大还知之甚少。利用显微操作法克隆疟原虫的体外实验显示:对ICAM-1和CD36的黏附是分开的独立的。抗原表型同细胞黏附的变化相适应,表明这两种表型由同一分子构成。利用生化技术对实验室隔离种群的细胞黏附特性进行研究显示:恶性疟原虫红细胞膜蛋白-1起一定作用。在恶性疟原虫基因库中一个大的基因家族-Var基因的确定,使PFEMP-1克隆最近得以实现。一个多基因家族随机分布在恶性疟原虫基因库中,但主要集中在断粒表达区。他们有几个区域,包括同达菲血型抗原结构序列相似的达菲结构非结构域。对配体结构序列的研究有助于阐明细胞黏附表现型差异的机制,这种细胞黏附表现型因疟原虫种类和它们同宿主受体的相互作用不同而存在差异。

  (3)血-脑脊液屏障的内皮激活:

无论是来自临床的还是来自动物模型的资料都表明,脑微血管中PRBC堆积同内皮激活密切相关,免疫表现型发生了改变。电镜显示:内皮细胞的培养显示:这些细胞发生了明显的形态学改变,如对一些疟原虫感染的红细胞的吞噬作用,尽管在人类还没有发现这种现象。比较合理的解释是,PRBC对脑内皮细胞的黏附通过像ICAM-1和CD31的分子有可能产生受体介导的细胞信号,这些信号可导致血-脑脊液屏障结构和功能改变。PRBC对脑内皮细胞的黏附可能有一定意义,不仅因为它对血流的阻碍作用,而且会导致血-脑脊液屏障功能障碍,同外周胶质细胞激活相联系的血-脑脊液屏障渗漏和TNF-α分泌,可见于CM的鼠模型。

  (4)可溶性神经活性介质:

疟疾昏迷的快速可逆性使许多作者相信CM的症状可能是由可溶性快速弥散性神经介质而引起。这些可能是疟原虫毒素存在,由感染引起的宿主细胞毒素的释放,中枢神经系统内局部神经活性介质的释放,后者可产生一种碎样作用。

  (5)TNF-α:

同重症脓毒血症类似,TNF-2及其他一些炎性前细胞毒素是导致重症疟疾患者出现多系统器官衰竭、低血压的重要的假定性因素。非洲患儿血浆中。TNF-α水平升高同疾病的严重程度密切相关。许多其他疾病,如间日疟,血浆中TNF-α水平也很高。但大多数临床上却没有昏迷,因而单纯的全身性TNF-α升高并不是脑部症状惟一原因。

  (6)氮氧化合物:

脑实质中释放一氧化氮也曾被认为是引起脑型疟疾昏迷的可能机制。然而对血清、脑脊液中一氧化氮代谢的研究却得出了相冲突的结论。许多研究发现血浆中PNI(氮反应中间物)和疾病的严重程度呈正相关,然而另外一些研究却发现二者之间无联系,甚至呈负相关。脑脊液中的水平也无任何有用的价值。如果说一氧化氮在脑型疟疾中的病因学中起一定作用,那也是在局部起作用。对脑脊液和血浆仅用一氧化氮代谢水平的检测是一种相当迟钝的方法。

  (7)颅内压、脑血供和脑水肿:

疟疾患者的颅内压可以通过腰穿时脑脊液压力或颅内压检测来估计。患CM的东南亚成年人脑脊液压力不升高。但在非洲儿童ICP升高的水平却同不良预后密切相关。颅内压的升高可能会导致脑灌注压的降低,继而引起细胞毒性水肿,在非洲儿童还会引起脑干疝。然而,尸解表明,越南患者脑干疝的发生率相当低。东南亚成人患者的影像学检查也表明大多数患者无脑水肿,因此,患CM的不同人群其ICP可能不同。

  (8)宿主对脑型疟疾易感性和抵抗力的遗传多态性:

宿主对脑型疟疾的易感性和抵抗力存在着遗传多态性,最早被描述和了解最好的是遗传性红细胞疾病。在疟疾流行区的人群中,关于这些疾病的遗传密码的突变率较高。纯合子是一种有潜在危害性的表现型。对抗疟原虫感染来说杂合子具有一定优势。这些遗传性红细胞疾病包括:镰状细胞性贫血、遗传性卵性红细胞增多症和α、β型地中海贫血,这种多态性之所以能增强宿主的抵抗力,据认为是由于降低了疟原虫入侵人体和在红细胞中生存的能力,许多HLA等位基因,特别是冈比亚儿童的HLA-B53,都对重症疟疾起一定防护作用。但情况并不总是这样,他们的病理生理意义还不太清楚。最近在D胞基因的启动子区域发现了一种同疟疾密切相关多态性,从理论上讲,这种多态可以通过改变个体细胞毒素对感染的反应而影响疾病。另外,最近还确认了一种可使肯尼亚儿童脑型疟疾发病率升高的多态,这种多态位于堆积受体。关于宿主遗传易感性的研究才刚刚开始,但已显示出良好的发展前景,在今后的几十年中,这项研究一定会对重症疟疾病理生理的理解起最大推动作用。

  2.脑型疟疾的病理组织学特点

意大利的Marchiafava和他的研究小组于19世纪晚期就开始了脑型疟疾的病理学研究。自此以后,大量的研究成果被发表,尽管这些研究在规模、程度(深度)、临床和病理的相关性方面存在着差异。这些研究项目内部和项目之间混乱的异质性,是造成确认脑型疟疾病理特征的重要障碍。许多普通的病理特征已经被认识,尽管它们的意义和病因学依然存在争议。随着世界卫生组织诊断标准及新的试验方法(如电镜、免疫组织化学及分子生物学等)的应用,使得最近大量的临床病理研究方向又转向了脑型疟疾的病理学。

  (1)受感染的红细胞凝集:

第1个阐述这一凝集过程的是Marchiafava小组。相对于正常红细胞,这些被感染的红细胞极大地增加了血液循环阻力,它们聚集在大血管的周边部,在部分毛细血管使血流缓慢,甚至完全停滞。

  死亡的脑型疟疾患者尸解后,脑组织的组织学电镜检查显示由于大量被感染红细胞的存在使得脑微血管扩张,这些红细胞通过其表面的结节蛋白黏附于脑的内皮细胞上。出现这种现象的原因是:晚期滋养体和裂殖体感染的红细胞选择地从正常循环中消失,而堆积在重要器官的微血管内。这一过程同临床上的细胞黏附现象相联系,这一过程的特征是PRBC以受体为介导黏附在内皮细胞上。

  一些研究表明,重症疟疾中昏迷的发生同脑微血管中红细胞凝集密切相关。而另外一些研究则认为昏迷的发生同红细胞凝集无明显关系,这些研究没有考虑到诸如患者死亡前治疗持续的时间等因素,这些因素能够影响到红细胞凝集的组织学观察。

  (2)色素沉着和吞噬作用:

当疟原虫进行孢子生殖时,残留的红细胞膜外壳则黏附在脑的内皮细胞上,这些外壳中含有人体所不需要的疟原虫残留物,如疟色素及疟原虫在发育过程中消化血红蛋白所遗留的破碎物。当新近被未成熟的环形疟原虫所感染的红细胞重新进入血液循环后,沿脑血管可以见到色素沉着。循环着的单核细胞吞噬红细胞外壳和疟色素。疟色素有毒并且对体外的单核细胞有刺激作用(如刺激TNF-α)。PRBC破裂后留下的疟色素对脑的内皮细胞也会产生直接的病理、生理影响。

  (3)出血:

出血是脑部常见的一个病理特征,肉眼可以观察到脑组织上有多个小的淤点,这些出血通常位于皮质下白质的边缘。组织学检查显示有3种类型出血:第1种是单纯的淤点出血,在诸如一氧化碳中毒和气压伤时,可以见到这种出血;第2种是环行出血,其特点是中央为坏死血管,周围环绕着未被感染的红细胞,再向外是PRBC及白细胞;第3种是Durck肉芽肿,中央是血管,周围被小胶质细胞及星形胶质细胞所包围。

  (4)脑水肿和脑肿胀

放射学的证据及颅内压检测都表明在许多重症疟疾患者中确有脑肿胀。然而,却缺乏脑水肿的病理学依据,如脑室周围、脑实质及细胞内水肿。越南成年疟疾患者的尸解显示无广泛的细胞水肿、脑干疝或脑的重量增加。另外一些来自非洲儿童的资料也显示无脑水肿。一项正在进行的关于马拉维儿童的研究却显示有脑水肿,因而不同人群之间有一定差异。儿童患者脑肿胀的发生率明显高于成人,可能是二者在脑血管自动调节或血-脑脊液屏障的维持方面存在差异。一个关键的问题是:是否脑肿胀和颅内压升高意味着脑水肿存在。PRBC在血管内的堆积可能会导致脑体积增大。然而,有一点是肯定的,因脑型疟疾而死亡的患者能发现脑水肿。

  (5)白细胞和星形角质细胞的炎性反应:

对脑型疟疾患者脑的脉管系统中白细胞的观察各不相同。许多研究认为白细胞的出现是一个常见的病理特征,几个学者甚至认为他们阐明了内皮细胞损害的病理生理机制。来自动物模型鼠的资料表明:患脑型疟疾的鼠确有血管内白细胞堆积,随之发生的炎性反应前的细胞增殖,可能在疟疾的病理中起主要作用。除出血区域周围白细胞外渗外,白细胞本身迁移人脑不是人类脑型疟疾的一个病理特点。

  有人认为,循环中的白细胞或星形胶质细胞在炎性反应前的增殖反应,明显地促成了鼠疟的病理过程,这种鼠疟类似于脑炎。有证据表明,在越南脑型疟疾患者中,存在脑内皮细胞的激活,血-脑脊液屏障连接蛋白的局部破坏,及与之相关联的外周血巨噬细胞激活。外周血巨噬细胞的激活可能反映了血-脑脊液屏障的功能异常,这种变化发生在鼠疟模型中,然而鼠疟和人疟有很大差别,特别是鼠疟没有感染的红细胞在脑中的凝集,鼠的动物模型为研究人类疾病的病理生理机制提供了方便,但不能完全准确地反映人类疾病。

  (6)神经元毒性和神经元变性

关于脑型疟疾中神经元变性的报道很少。尽管有PRBC凝集,但令人惊讶的是广泛的神经元缺血或内皮细胞损伤并不常见。Marchuafava和Bignami曾报道在脑细胞中有染色质溶解,并以此来解释临床上几个脑干症状突出的病例。Rigdon曾报道小脑中有Purkin je细胞减少和脑组织局部变性。Invitro的研究也表明,脑型疟疾患者体内循环中的抗体能抑制体外Purkinje细胞的生长。最近研究较多的是来自Kynenrinime通道的兴奋性毒性神经递质的潜在作用,这种递质在鼠疟模型中可导致昏迷。当前主要通过再灌注损伤。兴奋性毒性神经递质的释放和细胞凋亡来研究神经元的死亡,随着这一研究的深入神经元毒性在人类脑型疟疾病因学中的作用也会越来越清楚。

  (7)骨髓、肾、胃肠、肺、心、肾上腺等均有不同程度的吞噬细胞增生,

并可见吞噬有含疟原虫的红细胞和疟色素,毛细血管内有含疟原虫的红细胞,甚者微血管阻塞,内皮脱落、变性坏死等。

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