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狼疮性肾炎

(LN )

同义词狼疮肾炎一般指狼疮性肾炎
狼疮性肾炎是怎么回事?
向您详细介绍狼疮性肾炎的病理病因,狼疮性肾炎主要是由什么原因引起的。
2015年9月11日更新浏览数:9898收藏数:1240
狼疮性肾炎病因
主要病因: 遗传,性激素,环境,感染,药物,免疫反应等参

狼疮肾炎疾病病因

一、发病原因

SLE及狼疮肾炎(LN)的病因尚未完全明确。主要认为是由多因素所致,如遗传、病毒感染、免疫异常、阳光或紫外线的照射、某些药物诱发及雌激素等引起的自身免疫炎性疾病。其引发的肾脏病变(即LN)为典型的自身免疫复合物肾炎。

     1.免疫遗传缺陷

SLE的发生与遗传因素有关,家族发病率高达3%~12%,有明显家族聚集倾向。在对SLE患者的HLA系进行了广泛研究后发现了与SLE密切相关的基因主要在HLA的某些基因位点上,尤其是HLA DR区,HLA表现型呈多型性。研究证实在人群中具有单倍体型HLA B8/DR2者,较易产生细胞及体液的超敏免疫反应;这可能是由于T及B淋巴细胞及抗原呈细胞上HLA编码的多态所致,表现为T抑制细胞功能低下,自身抗体及球蛋白增高。现在有人认为SLE易感基因为T细胞抗原受体不同结构的基因。近来研究发现T细胞B链的一些多肽结构与HLA DR在同一个体中同时出现,提高了SLE发病的可能性。另外,SLE还存在多种补体缺陷,如C2、C1q、C1r、C1s、C4、C5、C8和Bf、TNF、C1酯酶抑制因子缺乏等。这些补体成分或遗传基因缺陷,均可影响到补体传统激活途径,增加机体对感染等激发因子的敏感性而与SLE易感性相关。


2.外界环境因素

诱发或加重SLE的外界因素众多,其中慢性感染、药物、物理因素、情绪刺激、生活环境等都较为重要。

常见者为慢性病毒感染,在电子显微镜下发现SLE病人组织中有管网状包涵体,与副黏病毒的核蛋白及核心的管状结构相似,但进一步研究认为这是一种细胞损害的非特异性表现。也有人从SLE患者肾小球内皮细胞浆、血管内皮细胞、皮损中都发现类似包涵体的物质。但从含包涵体样物质的组织还未能分离出病毒,故这些物质与病毒感染关系有待证实。在SLE病人中,存在多种高滴度的抗病毒抗体,例如抗麻疹、抗风疹、抗副流感、抗EB病毒、抗流行性腮腺炎、抗黏病毒等抗体。在患者血清中还有ds-DNA、dsRNA和RNA-DNA等反转录病毒的抗体。也有人提出SLE的发病与C型RNA病毒有密切关系。总的来讲,不少迹象说明病毒感染可能是SLE的病因之一,但尚未证实病毒感染与SLE病人的免疫调节异常及发生自身免疫有关。此外,也有人认为SLE的发病与结核或链球菌感染有关。

多种药物与SLE发病有关,但致病机制各不相同。

①诱发SLE症状的药物有青霉素、磺胺类、保泰松、金制剂等。这类药物进入体内,先引起变态反应,然后激发狼疮素质或使潜在的SLE患者发病,或使患有SLE者病情加重,停药不能阻止病情发展。

②引发狼疮样综合征的药物有肼屈嗪、普鲁卡因胺、氯丙嗪、苯妥英钠、异烟肼、丙基及甲硫氧嘧啶等。这类药物长时间大剂量使用后,患者可出现SLE的临床症状和实验室改变,但发病机制尚未清楚。有人认为氯丙嗪在紫外线照射后与可溶性核蛋白结合增强其免疫性,肼屈嗪与可溶性蛋白结合,在体内能增强自身组织成分的免疫原性。此类患者在停药后症状能自行消退或残留少数症状不退。随着新药品的不断出现,也有人认为药物可作为外源性载体,与宿主组织决定簇结合,诱发自身抗体产生。因此,临床使用药物时应注意药物性狼疮的发生。

约1/3 SLE患者对日光过敏,紫外线能诱发皮损或使原有皮损加剧,少数病例且可诱发或加重系统性病变。正常人皮肤组织中双链DNA经紫外线照射后可发生二聚化,形成胸腺嘧啶二聚体,而去除紫外线照射后,可修复解聚。SLE患者有修复二聚化DNA的缺陷,过多的胸腺嘧啶二聚体则可能成为致病性抗原。也有人认为紫外线照射可使皮肤细胞受损,抗核因子得以进入细胞内,与胞核发生作用,产生皮肤损害。另外,X线照射、寒冷、强烈电光照射也可诱发或加重SLE病情。

含有补骨脂素的食物,如芹菜、无花果、欧洲防风等,具有增强SLE患者光敏感的潜在作用;含有联胺基因的蘑菇、烟熏食物、食物染料及烟草等可诱发药物性狼疮;含有L-刀豆素的苜蓿类的种子、新芽及其他豆荚类等也可诱发狼疮。限制热量及脂肪酸的摄入量可降低鼠狼疮的严重程度,推测此举可能对SLE患者有益。

石棉、硅石、氯化乙烯及含有反应性芳香族胺的染发剂可能与SLE发病有关。严重的生理、心理压力皆可诱导SLE的突然发作。

3.内分泌因素

SLE主要累及女性,育龄期女性的患病率比同龄男性高9~13倍,但青春期前和绝经期后女性患病率仅略高于男性。故认为雌激素与SLE发生有关。无论男性或女性SLE患者,其16α-羟化雌酮和雌三醇水平均显著增高。女性避孕药有时也可诱发狼疮样综合征。人体及动物试验研究均证明,雌激素可增加B细胞产生针对DNA的抗体,而雄激素可抑制此种反应,近来发现SLE患者血清中泌乳素升高,导致性激素的继发性变化,此有待进一步研究证实。

二、发病机制

近年来对LN发病机制的研究虽有很大发展,但到目前为止对这一多因素、多方面的复杂机制尚未十分清楚。

1.目前公认LN是典型的自身免疫复合物肾炎 其证据为:

(1)血浆中球蛋白、γ球蛋白及IgG增高。

(2)体内有大量的自身抗体,包括核内的抗单、双链DNA、抗SM、抗RNP、抗核蛋白等;胞质内的抗La、Ro等;细胞的抗淋巴细胞、抗血小板、抗内皮细胞等以及细胞外基质的某些成分蛋白如基底膜上的IV型胶原等。其中DNA-抗DNA抗体是引起肾脏损害的主要免疫复合物之一。

(3)患者循环中免疫复合物阳性。免疫荧光检查证实肾组织有DNA-抗DNA免疫复合物沉积。

(4)存在低补体血症

(5)组织学改变呈免疫反应特征,包括淋巴细胞及浆细胞浸润。

(6)使用皮质激素及细胞毒药物治疗有效。

2.免疫复合物的形成与沉着是LN引起肾损害的主要机制

一些外来抗原(如病毒)和内源性抗原(如DNA、免疫球蛋白、淋巴细胞表面抗原等)作用于免疫调节功能异常的患者,使B淋巴细胞高度活跃增殖,产生大量自身抗体,并与相应抗原结合形成免疫复合物沉积于肾脏,并引起肾小球损伤,这是主要发病机制。该过程受到循环免疫复合物大小、电荷性、亲和性及肾小球系膜对其清除能力,局部的血流动力学等影响。该形式主要导致系膜增殖及毛细胞血管内皮增殖型病理改变。

核抗原或其他抗原预先在肾小球上皮下结合,形成所谓种植抗原,再与相应循环中抗体相结合,形成原位免疫复合物。

循环抗体和肾小球、肾小管或血管壁基底膜内源性抗原相结合,形成原位免疫复合物。

上述沉着于肾单位的免疫复合物,激活补体系统,引起一系列的免疫损伤反应,如血管内凝血因子激活,毛细血管通透性增加,中性粒细胞、单核细胞等炎症细胞的浸润,局部组织细胞的坏死,裂解酶的大量释放或蛋白溶解,以及一系列调节肾小球细胞增殖、基质增生的细胞因子的释放等,从而导致肾组织损伤。参与肾脏损害的尚有其他体液因子如激肽、缓激肽系统。在此过程中,血小板及血管内皮细胞功能异常,血小板激活及凝血系统激活也参与肾损伤过程。与原发性肾小球肾炎发病机制不同的是,免疫损伤中补体激活即可通过传统途径,也可通过旁路途径。除体液免疫外,也有T细胞免疫功能异常,如T抑制/T辅助细胞比值异常等也参与本病免疫发病机制。细胞因子与LN关系密切,LN存在多种细胞因子的异常表达,如IL-2受体、IL-6、IL-1、IL-4、TNF、TCAM-1、IFN等在LN中表达均增高,说明细胞因子参与了LN的发病。近年来研究认为,在SLE患者可能存在各种类型细胞凋亡增多,导致核小体等核抗原过度释放,刺激体内免疫系统,激活淋巴细胞,而被激活的T、B淋巴细胞由于可能存在激活诱导细胞死亡途径异常,凋亡减少,从而使体内处于过度活化状态的T、B细胞数目明显增多,产生各种自身抗体,引起SLE的发病。

此外,LN的发病机制也可能与其他多种因素有关,如免疫调节障碍,多克隆B细胞活化产生众多自身抗体,形成自身免疫反应;黏附因子与细胞浸润,内分泌激素失调,遗传因素、环境因素等。总之,本病实为多元性疾病。

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