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克罗恩病

(Crohn病,克隆病,节段性肠炎,局限性肠炎,局限性回肠炎,节段性肠炎,肉芽肿性肠炎)

克罗恩病怎样治疗?

向您详细介绍克罗恩病的治疗方法,治疗克罗恩病常用的西医疗法和中医疗法。克罗恩病应该吃什么药。

克罗恩病诊疗知识

就诊科室: 消化内科 治疗费用: 市三甲医院约(3000-5000元) 治愈率: 治疗周期: 治疗方法: 药物治疗、手术治疗

克罗恩病一般治疗

  

CD的治疗是一个系统工程,极其复杂。除了后面将涉及的营养治疗、药物治疗、内镜治疗和外科治疗外,下述治疗内容也有重要价值。

1. 戒烟

戒烟不仅能够减少CD的发生,而且也能明显减少CD的复发,促进患者对治疗的应答,手术率及住院率,改善预后,而吸烟则明显恶化CD的进程,并严重影响CD患者的生活质量。因此,CD患者必须戒烟。

不仅如此,CD患者也应该远离其他吸烟者,因为二手烟对CD同样有显著的影响。

2. 适度休息

活动期病人应充分休息。即使是在缓解期,适度的休息也是必要的。但是,体力完全能够耐受的适度的活动是必要的和合理的,尤其是在缓解期。剧烈的活动,尤其是无节制的狂欢则应该避免。

3. 合理饮食

由于CD主要损伤胃肠道,同时,治疗CD的某些药物也会对胃肠道产生不良影响,CD患者通常有食欲减退及消化、吸收不良。因此,给予开胃、清淡、少渣、易消化和均衡的饮食不仅能够保证CD患者的营养,而且能够减少对消化道的不良刺激,有利于病情的缓解。

事实上,要素饮食作为主要治疗对CD具有诱导缓解和维持缓解作用。

4. 对症处理

由于CD本身所致的肠道炎症以及并发的肠道狭窄和梗阻,CD患者常有腹痛、腹泻及黏液血便。同时,一些检查和治疗也会诱发和加重病情,如肠镜检查及肠道清洁准备会明显诱发和加重腹痛、腹泻和血便,甚至诱发或加重肠梗阻。此外,由于CD患者肠道本身的炎症以及对肠道营养治疗的不耐受,腹胀及消化和吸收不良在CD患者中也非常常见。

对于有明显上述不适的患者,除了积极针对CD展开治疗外,及时给予对症处理,有效缓解患者症状不仅能解除患者痛苦,而且能迅速赢得患者对医师的信赖,增加患者对治疗的依从性。

这些对症处理包括以下内容。

对于腹痛、腹胀、呃逆及反酸等上消化道不适,应予PPI制剂(如潘妥洛克、耐心片)治疗,可联合莫沙必利类药物治疗。

对于腹痛、腹泻、粘液血便及里急后重等下消化道不适,斯巴敏(奥替溴铵)片得舒特(匹维溴铵)片及诺仕帕等药物能够降低肠道对不良刺激的敏感性,减缓肠道蠕动,从而缓解症状。必要时可酌情使用抗胆碱能药物或止泻药如地芬诺酯或洛哌丁胺,但应慎用,避免出现肠麻痹甚至肠梗阻。

此外,思连康、金双歧等生态制剂能够改善肠道微生态,不仅有利于病情缓解,而且也能促进消化和吸收;泌特肠溶片、得美通等消化酶类制剂有助于消化和吸收;云南白药对于缓解便血,尤其是渗出性出血有良好的治疗效果,同时也有助于改善腹泻和促进肠道溃疡愈合。

对于便血,尤其是肠道深大溃疡所致的活动性大出血,结肠镜在诊断和治疗中均有重要价值。必要时应考虑急诊外科手术治疗或DSA诊断性治疗。

5. 贫血

由于营养不良以及消化道出血,CD患者贫血非常常见,有时还非常严重。

对于CD患者的中重度贫血,除了积极治疗原发病外以及合理的营养治疗外,及时输血也是重要的治疗措施。纠正贫血不仅能够迅速缓解患者症状,而且能够提高CD患者对治疗的应答能力,也有利于提高CD患者战胜疾病的信心,增加患者对治疗的依从性。

普遍认为,通过输血,将患者的Hb恢复到10g/dL左右是合适的。

  (二)预后

  Crohn病病死率为5%~10%;手术病死率为4%。其死亡原因,多数是由于腹腔内感染、脓肿腹膜炎肠瘘等并发症、慢性消耗衰竭以及癌变等引起。

  本病有自行缓解的可能,尤其是轻、中型者。据报道安慰剂对照研究,随诊4个月自行缓解率为30%;1年、2年病情稳定者分别为20%和10%。在缓解的病人中,继续应用安慰剂,其1年和2年后病情仍稳定者分别为70%和50%。因此,在评价药物疗效时,应考虑本病自行缓解的因素。但需强调为较好地控制和稳定病情药物治疗的作用绝不可忽视。

  Crohn病经内、外科治疗,多数病人虽可获得病情缓解和稳定并有较好的生活质量和健康状况,切除病变组(经长期随诊,临床痊愈和症状改善者占73.2%),但均有较高的复发率(总复发率在50%以上)。手术治疗者,术后每年复发率8%~10%。但应指出,影响病变复发的因素较多,仍需进一步探讨。在复发率的统计上,采用的检查方法和确诊标准,亦有明显的影响。诸如:①以内镜检查为标准,其复发率术后1年和3年分别为70%和85%;②以临床症状、X线检查、内镜或病理为标准,其术后2、3、4年复发率分别为20%、30%和40%~50%;③以需行再手术为标准,术后5年复发率为25%~30%,术后20年为40%~50%。

  本病是一个慢性疾病,病变可呈进行性发展或反复急性发作。对其处理,可能需多次手术。据报道,第1次手术后需行第2次手术者为45%;第2次术后需行第3次手术者为25%。病变位于末段回肠,随诊10年约30%需行多于一次肠管切除术;约5%需行3次以上肠管切除术。多次手术,尤其是多次肠管切除术后,约有1.5%者发生短肠综合征,处理颇为棘手,是仍需继续研究和解决的课题。

  本病癌变发生率较高,与普通人群比较回肠和大肠癌发生率高出90~100倍;Crohn病人发生会阴、肛管鳞癌,Hodgkin’s disease和Non-Hodgkin’s lymphoma等也较多。行短路和旷置术后,有5.3%发生肠癌在旷置肠袢内。腺癌是最常见的类型,较多见于年轻人。癌变通常都发生在有长期病史者。Crohn病起病距发生癌变平均时间为27年;距短路手术时间为13年。迄今为止,已报道Crohn病小肠癌变约100例。虽病例不多,但其癌变无明显特异性症状,发现较晚,预后差,应提高警惕并作必要的检查,及早诊断,及时处理。

克罗恩病药物治疗

以药物治疗为主的CD内科治疗的目的是诱导和维持缓解,减少复发,防治并发症,改善生存质量。CD的内科治疗除了药物外,其他一些治疗方法也有重要作用。

 

1. 常用药物

1)氨基水杨酸类制剂

氨基水杨酸类制剂在消化道局部发挥作用,直接作用于胃肠道黏膜,抑制炎症反应,发挥治疗效应。

氨基水杨酸类制剂确切的抗炎机制不明,尽管国内外指南均不推荐氨基水杨酸类制剂用于CD的治疗,无论是诱导缓解治疗还是维持缓解治疗,但众多临床医生仍认为氨基水杨酸类制剂对CD有一定的治疗作用。目前比较多的临床医生认为氨基水杨酸类制剂适用于活动期结肠型CD的治疗,但对小肠型CD及主要累及上消化道的CD无效,也不适用于CD的维持治疗。

 

2)糖皮质激素(GCS):

临床上,GCS分为局部作用型(布地奈德)和全身作用型(泼尼松、泼尼松龙、甲强龙等)。

布地奈德为局部作用型GCS,推荐剂量为3mg/次、3次/d,口服,一般在2-3个月达到临床缓解后改为3mg/次、2次/d。延长疗程可延长疗效,但超过6~9个月则再无维持作用。布地奈德适用于病变局限在回肠末段、回盲部或升结肠的轻度CD的诱导缓解,疗效优于5-ASA。

全身作用型激素的具体用法为泼尼松0.75~1 mg·kg-1·d-1 (其他类型全身作用激素的剂量按相当于上述泼尼松剂量折算,即可的松 25mg = 氢化可的松20mg = 泼尼松 5mg = 甲强龙4mg = 地塞米松 0.75mg)。完全缓解后开始逐步减量,每周减5mg,减至20mg/d时减量宜慢,其后每周减2.5mg,直至停用。需注意快速减量会导致早期复发。该药适用于中重度活动性CD的诱导缓解,因长期应用不良反应较大,不能有效维持缓解和预防复发,不适用于CD的维持治疗。

GCS的不良反应大体分为三大类:为诱导缓解而使用超过生理剂量的激素产生的早期不良反应,包括外貌改变(痤疮、满月脸、水肿和皮肤紫纹)、睡眠和情绪紊乱、精神异常、消化不良及糖耐量异常。长期应用(通常>12周,有时更短)的不良反应包括:白内障、骨质疏松、股骨头坏死、肌病及易发生感染。撤药反应,包括急性肾上腺功能不全(由于突然停药)、假风湿综合征(肌痛、全身不适和关节疼痛等类似CD复发的症状)、颅内压增高。布地奈德的全身不良反应显著少于全身作用激素。

在治疗过程中,若激素治疗时间超过12周,建议给予骨质保护性治疗,如加用钙剂并补充VD。

在激素使用过程中可能会出现激素抵抗或激素依赖,激素依赖是在保证没有疾病活动复发的情况下,自开始使用激素起3月内不能将激素用量减少到相当于泼尼松龙10mg/d(或布地奈德3mg/d)的剂量,或停用激素后3个月内复发。激素抵抗是指泼尼松龙用量达到0.75mg/kg/d,时间超过4周,疾病仍然活动。当存在激素依赖时,应选择嘌呤类药物或MTX,同时给予抗TNF药物。外科手术也是治疗手段之一。当存在活动性病变客观依据且对皮质激素抵抗时,应该使用IFX(联合或不联合嘌呤类药物或MTX),外科手术治疗也应在早期考虑和讨论范围内。

 

3)嘌呤类药物:

嘌呤类药物是一类抗代谢药物,包括硫唑嘌呤(AZA)与6-巯基嘌呤(6-MP)。欧美推荐的AZA目标剂量范围是1.5~2.5 mg·kg-1·d-1,中国的经验认为对于亚洲人种剂量宜偏小,如l mg·kg-1·d-1。不过,AZA存在量效关系,剂量不足则达不到应有的疗效,剂量太大不良反应风险增加。而6-MP的推荐目标剂量则为0.75~1.5mg·kg-1·d-1,与AZA的疗效相当。在临床中,一般先使用AZA,当出现不良反应无法耐受时,可换用6-MP,部分患者可耐受并表现出良好的临床应答。当AZA和6-MP均不能被耐受时,可考虑换用MTX。

嘌呤类药物起效较慢,通常在用药3-4个月后才能达到最大疗效。因此,临床上主要用于激素诱导CD缓解后的维持缓解,或IFX诱导缓解后的维持缓解,以及术后的维持缓解。嘌呤类药物与IFX联合应用较单用IFX有更好的疗效。嘌呤类药物通常不单独用于活动期CD的治疗。嘌呤类药物疗程一般应不少于1年。

嘌呤类药物不良反应常见,且可发生严重不良反应,以服药3个月内常见,又尤以1个月内最常见,包括过敏反应、肝炎、胰腺炎、骨髓抑制及淋巴瘤等。值得注意的是,骨髓抑制(常表现为白细胞下降),可迟发,甚至有发生在停用药物1年及以上者。因此,用药期间应全程监测、定期随诊。第1个月内每周复查1次血常规,第2~3个月内每2周复查1次血常规,之后每月复查血常规,半年后血常规检查间隔时间可视情况适当延长,但不能停止;前3个月每月复查肝功能,之后视情况复查,一般每3个月甚至半年复查一次。出现白细胞下降者可减少药物剂量并适当给予升白药,若白细胞恢复正常,可逐渐增加剂量至目标剂量;若仍反复出现白细胞下降,可考虑予停药;出现肝功能异常者,可适当予护肝药治疗。

目前,临床上常用的嘌呤类药物的治疗方案有两种:一种是一开始即使用目标剂量,用药中再根据疗效和不良反应进行调整;另一种是逐渐加量,即从低剂量开始,每4周逐步增量,至临床有效或外周血白细胞下降至临界值,该方案判断药物疗效需时较长,但可能减少剂量依赖性不良反应。

 

4)甲氨蝶呤

甲氨蝶呤(MTX)是二氢叶酸的类似物,可抑制叶酸依赖性酶如二氢叶酸还原酶(DHFR),而DHFR在嘌呤和嘧啶的合成中具有重要的作用。

MTX可口服或肠外给药(皮下或肌肉注射),但口服给药的生物利用度相对较低。在诱导缓解时,国外推荐MTX的剂量为25mg/w,肌肉或皮下注射;至3个月达到临床缓解后,可减量至15mg/w,肌肉或皮下注射,也可改为口服。疗程可持续1年以上。主要用于AZA或6-MP不耐受的CD患者的诱导和维持治疗。

MTX的不良反应包括以下几个方面:1)胃肠道反应:与叶酸依赖性酶的抑制有关,可表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、口腔炎甚至食管炎等,可予口服补充叶酸缓解胃肠道反应。由于呕吐反应最常见,前4-8周用药前预防性使用昂丹司琼等止吐剂,可有效减少呕吐的发生。2)肝毒性:可发展为肝纤维化和肝硬化,特别是在同时存在肝硬化的其他危险因素时,因此,在第一个月时每周监测肝功能,稳定后每2-3个月监测一次,若丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平升高超过基线水平的两倍时,则MTX的剂量应减少一半,以避免肝损害。3)骨髓抑制。4)感染:上呼吸道感染较常见,临床上一般不严重,较少由疱疹病毒引起。5)肺炎:由免疫介导,比较罕见,但可致死,不过MTX使用时不需要筛查无症状的患者,但若患者出现持续的咳嗽或其他症状,应立即停用MTX,并安排胸片和肺功能检查,以排除免疫相关性的肺炎。6)致畸性:MTX是孕X类药物,禁用于妊娠及哺乳期妇女,停药后数月内应避免妊娠。

5)生物制剂:

英夫利昔单抗(IFX、类克)

IFX的使用方法为每公斤体重5mg,静脉滴注,第0、2、6周为诱导缓解;之后每隔8周仍按每公斤体重给予5mgIFX,为维持治疗。

在使用IFX前正在接受激素治疗时应继续按原方案进行激素治疗,在达到临床完全缓解后再将激素逐步减量至停药。

对既往已使用免疫抑制剂无效者无必要继续合用免疫抑制剂;但对IFX治疗前未接受过免疫抑制剂治疗者,IFX与AZA合用可提高撤离激素缓解率及黏膜愈合率。

IFX维持治疗达1年,保持临床无激素缓解、黏膜愈合及CRP正常者,可考虑停用IFX,以免疫抑制剂维持治疗。

IFX的不良反应

常见的IFX不良反应如下。

①急性输液反应:在药物输注期间和停药2h内发生,包括呼吸急促、胸痛、心悸、脸红、头痛、荨麻疹及低血压等。对有急性输液反应史者应在给药前30min先予抗组胺药和(或)GCS(通常予地塞米松 5mg肌注),可有效预防输注反应。对发生输液反应者暂停给药,反应一般可自行消失,消失后可继续用药,但速度要减慢。

②迟发型变态反应(血清病样反应):多发生在给药后3-14天,临床表现为肌肉痛、关节痛、发热、皮肤发红、荨麻疹、瘙痒、面部水肿和四肢水肿等,多可自行消退,必要时可予短期激素治疗(一般口服泼尼松 30mg/天,连续3天)。对有迟发型变态反应史的患者,应于IFX使用前30min使用抗过敏药物,其后予GCS口服。处理后仍反复发生者应停用IFX。

③自身抗体及药物性红斑狼疮。

④感染:机会性感染可涉及全身所有器官,但以呼吸系统和泌尿系统感染最常见。感染微生物包括病毒、细菌及真菌等。应注意定期监测结核分枝杆菌感染的发生,如进行胸片、T-SPOT或Quanti铁ron-TB检查,一旦发现结核感染,应立即停用IFX。可以在一开始使用IFX时,即预防性地使用异烟肼(0.3g,qd)抗结核治疗半年左右。即使结核筛查阴性,也可明显减少并发结核感染的发生。合用抗病毒治疗的HBsAg阳性者需定期随访监测ALT、AST及HBV-DNA。

⑤淋巴瘤和其他恶性肿瘤。

⑥其他:中、重度充血性心力衰竭加重、视神经炎、横贯性脊髓炎、脱髓鞘样综合征、多发性硬化及格林巴利综合症等。

6)抗生素

CD的发病机制被认为是遗传易感性—环境抗原—宿主免疫应答三者的相互作用。由于外来细菌和宿主细菌均可在肠道增殖克隆,且有研究表明肠道细菌的某些方面可激发免疫应答,导致肠道黏膜炎症,而抗生素可减少肠腔细菌,改变肠腔细菌组成,减少细菌侵入肠道组织以及限制细菌移位,因此被认为具有改变CD病程的潜力。

目前已有研究证实甲硝唑在活动性CD中的疗效较SASP轻度增加。单独使用环丙沙星的疗效各个研究的结论不一,但是环丙沙星联合甲硝唑的疗效较佳,在累及远段小肠或合并与肠皮瘘相关的肛周病变的轻中度成人CD中有效,而且可能延迟回肠切除术后复发。同时,甲硝唑也被FDA批准用于儿童感染的治疗和IBD的慢性治疗,但是环丙沙星通常不在儿童中使用,这是由于动物实验中发现其对骨骼发育有不良作用。我国指南提倡环丙沙星和甲硝唑仅用于有合并感染者。

新兴的备受关注的抗生素具有以下特点:主要在肠腔发挥作用且全身吸收较少。利福昔明用于治疗大肠埃希菌相关的旅行者腹泻,在小肠有广谱的抗菌范围,覆盖大多数革兰阴性和革兰阳性细菌以及厌氧和需氧菌;不良反应较少,包括头痛、便秘、呕吐及腹痛,但未被FDA批准用于IBD的治疗。硝唑尼特有片剂和混悬液两种类型,FDA明确指出可用于儿童寄生虫感染导致的腹泻(隐孢子虫、蓝氏贾第鞭毛虫、蠕虫和绦虫等),不良反应较少,有腹痛、腹泻、头痛、头晕,有报道称与安慰剂组相似。

7)益生菌

现今,益生菌主要有乳酸杆菌、双歧杆菌及鲍氏酵母菌,品种单一且成分明确,在治疗CD中的尝试相对令人失望。无论益生菌是作为诱导治疗、维持缓解还是术后预防用药,疗效均较差。目前主要用于CD患者的辅助治疗,用于调节肠道菌群及促进消化。


克罗恩病其他疗法

(二)  营养治疗

营养不良是一种机体功能和结构发生改变的状态,最终导致机体营养供需不平衡,同时也是IBD最常见的全身症状之一,尤其是CD。营养不良在CD患者中不仅常见,而且通常非常严重,并严重影响治疗效果和疾病转归。因此,评估CD患者的营养状况并及时给予合理的营养治疗是CD诊断和治疗的重要内容之一。

这里的其他方法是指除了上述常用药物之外的其他药物和非手术治疗方法,包括沙利度胺、外周血干细胞或骨髓移植、粒细胞单核细胞吸附法等。

(一)沙利度胺

沙利度胺的作用机制较多,包括以下方面:①促进TNF-α的mRNA降解;②抑制单核细胞中TNF-α、IL-12的生成及诱导单核细胞凋亡;③减少CAM-1、VCAM-1及VEGF的表达④抑制朗格罕氏细胞的抗原表达,进而抑制其抗原呈递,减少T淋巴细胞激活。

沙利度胺的不良反应较多,包括致畸性、外周神经病变、困倦、深静脉血栓形成、情绪失常、白细胞减少、皮肤红斑、腹痛、便秘、口干及脂溢性皮炎等。不良反应中致畸作用危害最大,因此,应慎重选用沙利度胺。孕妇应禁用, 对育龄妇女用药前应检查是否怀孕, 使用中要绝对避免怀孕, 对患者要做好有关沙利度胺安全性的宣传和指导工作。

沙利度胺治疗免疫性疾病剂量从25-400mg/d不等,青少年为1.5-2.5mg/kg.d,临床应用沙利度胺一般的剂量为100-200mg/d,可从小剂量25mg/d起,如无不良反应可逐渐增加剂量到100-200mg/d。

 

3. 诱导缓解治疗:

 

CD的病程分为活动期和缓解期。活动期CD应予诱导缓解治疗,缓解期CD应予维持缓解治疗。无论是诱导缓解还是维持缓解治疗,都应基于每个CD患者的具体病情,制定兼具规范化和个性化的治疗方案。

(一)基于活动度的治疗方案

1)升阶梯治疗方案

CD传统的治疗方法是升阶梯治疗,即以诱导和维持缓解为最终目标,依据CD疾病的严重程度,有序地使用一系列治疗方法。以低效、低毒性的治疗策略开始,如氨基水杨酸类、抗生素或布地奈德,如果治疗失败,则逐步按顺序升级到高效但毒性强的治疗策略,如激素、免疫抑制剂和生物制剂。例如,若一个CD病人开始使用布地奈德或甲强龙,如果出现激素依赖或激素难治,则加用AZA或MTX,若免疫抑制剂治疗失败,则加用IFX来控制症状(图11-1)。

在升阶梯治疗中,若临床疗效差,存在炎症持续或加重的客观证据,如影像学提示(超声、MR检查)或生物标记物(CRP、粪便CP等)升高时,应推荐加速升阶梯治疗,通常可迅速促进临床缓解。

(二)加速升阶梯治疗方案

加速升阶梯治疗,即在新诊断的CD病人中,一开始即使用GCS联合免疫抑制剂(AZA6-MPMTX)治疗,若治疗失败,则升级为免疫抑制剂联合IFX治疗(图11-1)。

升阶梯治疗和加速升阶梯这两种治疗策略可成功地诱导临床缓解和维持缓解,避免过度治疗,减少使用不必要的药物和不良反应的发生。而且,嘌呤类药物(AZA6-MP)可减少激素的用量,在维持缓解和无激素缓解方面有一定的疗效,且可以诱导黏膜愈合。而MTX在无并发症的IBD病人的长期治疗中耐受性较好。

CD病人中,临床症状与黏膜病变之间存在较大的不关联性,而黏膜愈合与低复发率、低住院率和低手术率直接相关。因此,黏膜愈合目前已成为CD治疗中的主要目标,近期甚至提出深度缓解,经验性地定义为CDAI<150,且黏膜在形态学和组织学上完全愈合。尽管激素联合AZA可导致黏膜愈合,但愈合率低,且不能改变CD的长期结局。

因此,近年来,更多学者倾向于降阶梯治疗。

(三)降阶梯治疗方案

    降阶梯治疗,也称为联合免疫抑制治疗方案,即在CD病人中,从一开始即使用高效低毒的生物制剂联合免疫抑制剂治疗,大多数情况下为IFX联合AZA治疗(图11-1)。

    1)优化治疗方案

    优化治疗方案是指对于临床已确诊的活动期CD患者,当患者病情较重时,尤其是消化道可能已出现结构和功能障碍时,如窦道、瘘管等并发症时,立即使用IFX联合免疫抑制剂治疗。这一降阶梯治疗方案称也为优化治疗方案。优化治疗方案能够迅速缓解患者临床症状,促进黏膜愈合。但是,由于CD患者在应用优化治疗方案时,其消化道已出现结构和功能障碍,而这种消化道结构和功能障碍是不可逆的。对于这些患者,即使采用优化治疗方案,也不可能根本上改变CD患者的结构和功能障碍。因此,必须寻找更积极更有效的治疗方案。

    2)早期优化治疗方案

    早期优化治疗方案是指临床已确诊的活动期CD患者,尤其是初发的CD患者,在未出现消化道结构和功能障碍时,立即使用IFX联合免疫抑制剂治疗。

CD的病程是一个慢性、进行性、破坏性的过程。早期以肠道炎症病变为主,出现临床症状伴随生物学、内镜下、组织学等炎症表现,结构和功能的改变是可恢复的。随着疾病进展,黏膜炎症反复发作并逐渐加重,导致消化道出现狭窄性、穿透性病变等并发症,肠道结构和功能出现不可逆的改变,最终导致肠道结构损害和功能丧失(图11-2、11-3)。因此,目前主流的观点是尽可能实施早期优化治疗方案。

3)早期优化治疗方案的时机

早期控制肠道炎症,修复肠道黏膜损伤,可以阻止疾病进展,避免并发症,从而维持肠道正常结构和功能。因此,为了改变CD病程,治疗CD的有效药物必须在未出现并发症的早期使用,这一时期为CD的最佳治疗窗口,在这个时期给予优化治疗方案即为CD的早期优化治疗方案

关于何时为早期,目前国内外尚没有统一的定义,但通常认为应该包括以下两点:初诊并明确诊断时尤其是没有出现消化道结构和功能的不可逆损害时;没有用过免疫调节剂或生物制剂,或者用过,但不是升阶梯治疗方案。

(4)早期优化治疗方案的优点

CD的早期优化治疗方案可以快速获得临床应答和深度缓解,即无激素临床缓解,同时伴有生物学缓解和完全黏膜愈合。持续的缓解最终达到阻止和/或减缓疾病进展,改变CD的自然病程,避免肠道结构的损害和致残,维持肠道正常功能的效果。

早期优化治疗方案提倡及时早期治疗,不仅临床缓解率较高,复发率较低,激素平均使用天数短,黏膜完全愈合率高且持续时间长,而且可预防狭窄和穿透性病变(即瘘管或脓肿形成)或肠外并发症,避免反复使用激素的相关并发症,减少住院和手术率,最终可能会改变CD的自然病程。

基于病变部位的治疗方案

基于疾病部位及活动度的CD的治疗方案属于传统的升阶梯治疗范畴,只是根据不同病变部位的特点,选择更合理的治疗方案。

(一)回结肠型CD的治疗方案

1)轻度活动性CD

首选布地奈德口服(9mg/d

5-ASA的作用有限。

不宜使用抗生素。

某些轻症患者可以不予治疗。

2)中度活动性CD

首选布地奈德口服(9mg/dGCS口服[1mg(Kg·d)]。

可选用嘌呤类药物联合GCS治疗。

既往激素依赖、激素抵抗或不耐受的CD患者,应考虑IFX治疗。

合并感染时应加用抗生素。

3) 重度活动性CD

首选GCS口服或静脉应用,可联合免疫抑制剂治疗。

IFX联合免疫抑制剂疗效可能更好。

合并感染时应加用抗生素。

应考虑手术治疗。

包括营养治疗在内的综合治疗有重要意义。

(二)结肠型CD的治疗方案

1.轻度活动性结肠CD

SASP或GCS治疗。

口服或局部应用5-ASA对左半结肠及直肠CD可能有效,但疗效不确定。

2.中、重度活动性CD

首选IFX治疗,联合免疫抑制剂疗效更好。

GCS联合免疫抑制剂治疗也有良好的疗效,但副作用较多。

药物治疗无效时,应考虑外科手术治疗。

(三)广泛性小肠病变的治疗方案

小肠型CD,尤其是存在广泛性小肠病变(>2500px)的活动性CD常导致营养不良、小肠细菌过度生长、小肠多处狭窄、多次手术造成短肠综合征等严重而复杂的情况。因此,早期即应予积极治疗,尽量避免多次肠切除术。

过去多采用升阶梯或加速升阶梯治疗方案,即口服或静脉应用GCS,必要时与免疫抑制剂(AZA、6-MP或MTX) 合用,无效或激素依赖考虑生物制剂如IFX。

现在观点认为对有广泛性小肠病变的中度活动性CD患者开始即应使用早期优化治疗方案。同时,营养治疗应作为重要治疗手段。轻度患者可考虑试用EEN作为一线治疗。

(四)食管和胃十二指肠病变的治疗方案

食管、胃及十二指肠CD可单独存在,亦可与其他部位CD病变同时存在。

食管、胃及十二指肠CD的治疗应优先考虑早期优化治疗方案,加用PPI对改善症状有效。

食管、胃及十二指肠CDCD一般预后较差,应尽早考虑早期优化治疗方案。

三、基于疾病行为的治疗方案

(一)预后不良CD

具有下列情况者预后不良:少年期发病;病变广泛;初期需要激素治疗;合并肛周病变 

预后不良CD应早期使用免疫调节剂或生物治疗,尤其是应用早期优化治疗方案

外科手术治疗应早期考虑。

(二)早期复发CD

任何早期复发的患者都应该使用免疫调节剂治疗,其好处是可减少再次复发的风险。

对于存在中重度活动性的早期复发病例,宜予IFX治疗。

可考虑早期优化治疗方案。

(三) 激素抵抗CD

对于激素抵抗CD,应予IFX治疗,可联合嘌呤类药物。

 

维持缓解治疗

活动期CD经过积极的诱导缓解治疗后,应答良好的CD将在2-3个月后进入缓解期。一旦CD由活动期进入缓解期,则原来的诱导缓解治疗方案应及时调整为维持缓解治疗方案。

一、维持缓解治疗原则

确认进入缓解期后应立即调整诱导缓解治疗为维持缓解治疗。

所有进入缓解期的CD患者通常都应该接受维持缓解治疗。

维持CD缓解最有效的药物是嘌呤类药物。

GCS包括布地奈德不能用于维持治疗,尤其是儿童及青少年CD患者。GCS不仅维持缓解无效,而且影响生长发育和骨质形成,不良反应巨大而持久。

5-ASA的维持缓解作用不明确。

MTX可作为对嘌呤类药物不耐受或无效的另一选择。

嘌呤类药物维持缓解治疗无效患者可选用沙利度胺,但有25%的患者因可能出现神经病变而不能使用。

维持缓解治疗的时间通常为1-2年,超过3年时应谨慎评估继续维持缓解治疗的利弊,尤其是继发肿瘤的风险。

所有维持缓解治疗的患者都应该定期接受随访,不仅要评估CD患者对维持缓解治疗的应答,而且有利于监测癌变。随访的基本内容包括以下三个方面:症状和体征;血常规、血生化和炎性指标;消化内镜(通常结肠镜足够)检查。

二、维持缓解治疗方案的选择

局限性病变首次发病经诱导缓解治疗获得缓解后,可选择嘌呤类药物或MTX行维持治疗,维持治疗药物剂量同诱导缓解治疗剂量。部分活动期病情较轻而且应答良好的CD患者无需行维持治疗。

若局限性病变再次复发,应强化维持治疗,包括延长维持治疗时间,或适当增加药物剂量。外科手术也是局限性病变复发的治疗手段之一。

嘌呤类药物可用于广泛性病变患者的维持缓解治疗。

激素依赖应选择早期优化治疗方案诱导缓解,进入缓解期后可应选择嘌呤类或MTX维持缓解。有条件时可予IFX维持缓解治疗,每8周一次,剂量同诱导缓解治疗。外科手术也是治疗手段之一。

CD患者在接受嘌呤类药物维持缓解治疗期间出现复发时,应评估患者对治疗的依从性,并优化维持缓解治疗方案。可改用MTX或IFX进行维持缓解治疗。对已病变局限的患者可考虑外科治疗。

IFX诱导缓解的患者可接受规律的IFX维持缓解治疗,每8周一次,剂量同诱导缓解治疗。也可以嘌呤类药物维持缓解治疗,甚至AZA联合IFX维持缓解治疗。

 

 

十二 内镜治疗

 

CD为慢性、进行性疾病,最终不可避免地发展到结构和功能障碍。CD的病变累及消化道管壁各层,可导致透壁性损害,而长期的慢性炎症以及局部组织修复可导致肠壁纤维化增生,最终导致肠壁增厚、肠腔狭窄。因此,狭窄是CD患者最常见的并发症之一。

肠道狭窄之后,患者可出现腹痛、饱胀、恶心甚至呕吐,餐后尤甚。肠道狭窄不仅影响机体营养摄入、消化及吸收,加重肠道菌群失调,而且最终导致肠梗阻。因此,对于CD肠道狭窄必须积极干预。

绝大多数(85%)的CD患者最终不可避免地出现狭窄及肠梗阻等并发症,需要外科手术。适时而恰当的手术可使大约72%的患者症状消失,生活质量提高。但外科手术毕竟不是根治性治疗措施,约有50%的患者术后复发,需要再次甚至多次手术。由于手术本身的创伤性较大,有较多风险,而且有部分CD患者因为肠道慢性炎症的长期存在,术后伤口愈合差,甚至出现不愈合,形成瘘管,最终这类病人需在腹壁人工造瘘,大大影响了患者的生活质量。因此,需要寻求更积极有效的技术及方法来治疗CD相关的并发症。

除了狭窄,CD还可能出现穿孔、出血、息肉、癌变等并发症。

随着消化内镜技术的进步,消化内镜不仅在CD的诊断中有重要价值,对CD的治疗同样有重要作用。消化内镜能对CD并发的狭窄、出血、息肉和异型增生进行有效的治疗,这些技术包括扩张术、高频电凝和高频电切除术、黏膜下完整切除术。

 

十三 外科治疗

 

CD的治疗以药治疗为主,但是,绝大多数CD患者随着疾病的不断进展,最终会出现消化道结构和功能破坏外科并发症,不得不接受手术治疗。所以,手术是CD治疗的重要内容之一。手术切除无法根治CD,绝大多数患者随着手术后时间的延长,无论是否使用选择哪种药物维持缓解,都无法杜绝复发,因此,手术的目的主要是缓解临床症状包括控制感染解除梗阻、消除肠瘘、解消化道症状,从而改善营养状况,提高患者生活质量。CD特点是段性跳跃病变,没有必要把术中见到的所有病灶一并切否则极易迅速发展为短肠综合征。手术目的只是解决造成临床症状的病灶。比如对于无临床症状的肠道狭窄,只要能够确保后短期不致于手术,可以不予处理待术后通过药物控制发展,如果病灶部位在内镜可及的范围内,也可以在出现梗阻症状通过内镜扩张缓解症状,发狭窄也可以中进行狭窄成形手术。

CD手术不是一劳永逸,许多患者着病程的延长需要反复手术,手术方案必须考虑到CD复发的再处理。太复杂的多脏器切除和建手术遭遇术后复发,再手术面临巨大困难。因此CD手术越简单越好只要能够达到解除临床症状的目的即可尤其是在患者全身状况不允许,合并手术风险因素时,追求手术完美往往导致手术并发症CD外科治疗充满手术风险,对于合并手术风险因素的患者,手术前应尽可能进行充分的术前准备,争在消除风险因素的前提下进行手术,以争取手术成功和最低的并发症可能性。必须进行诊手术时,应遵循损伤控制外科的原则,以最小的风险换取最大的收益。


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