本病的病因包括以下几种不同的情况：
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遗传因素 5%-10%的患者有遗传性
称为家族性肌萎缩性侧索硬化 成年型属常染色体显性遗传青年型为常染色体显性或隐性遗传临床上与散发病例难以区别
目前基因研究以确定常染色体显性遗传型无铜/锌超氧化物歧化酶基因突变有关突变基因定位于21号染色体长臂(21q22.1-22.2)常染色体隐性遗传型突变基因定位于2q33-q35但这些基因突变患者仅占FALS的20%其他ALS基因尚待确定
2散发性病例的病因及发病机制不清尚未发现确切的环境危险因素可能与下列因素有关
(1)中毒因素：兴奋毒性神经递质如谷氨酸盐可能在ALS发病中参与神经元死亡可能由于星形告知细胞谷氨酸盐转运体运输的谷氨酸盐摄取减少所致研究发现一些患者转运功能丧失是由于运动皮质内转运体mRNA转录副本异常连接异常所致对这种兴奋毒性SOD1酶是细胞防卫体系之一可解毒自由基超氧化物阴离子家族性病例由于SOD1突变可能导致谷氨酸锰铜硅等元素以及神经营养因子减少等均可能与致病作用有关
(2)免疫因素：尽管MND患者血清曾检出多种抗体和免疫复合物如抗甲状腺原抗体GM1抗体和L-型钙通道蛋白抗体等但尚无证据表明这些抗体可选择性以运动神经元为靶细胞目前认为MND不属于神经系统自身免疫病
(3)病毒感染：由于MND和急性脊髓灰质炎均侵犯脊髓前角运动神经元且少数脊髓灰质炎患者后来发生MND故有人推测MND与脊髓灰质炎或脊髓灰质炎样病毒慢性感染有关但ALS患者CSF血清及神经组织均未发现病毒或相关抗原及抗体
