非典是由什么原因引起的？

　　（一）流行病学　

　　经典冠状病毒感染主要发生在冬春季节广泛分布于世界各地该病毒包括三个群第一二群主要为哺乳动物冠状病毒第三群主要包括禽类冠状病毒人冠状病毒有两个血甭型（HCo-229E,HCoV-OC43）是人呼吸道感染的重要病原人类20%的普通感冒由冠状病毒引起冠状病毒也是成人慢性气管炎急性加重的重要病因之一基因组学研究结果表明SARS-CoV的基因与已知三个群经典冠状病毒均不相同第一群病毒血清可与SARS-CoV反应而SARS患者血清却不能与已知的冠状病毒反应因此作为一种新的冠状病毒SARS-CoV可被归为第四群　

　　（二）形态结构　

　　SARS-CoV属冠状病毒科冠状病毒属为有包膜病毒直径多为60-120nm包膜上有放射状排列的花瓣样或纤毛状突起长约20nm或更长基底窄形似王冠与经典冠状病毒相似病毒的形态发生过程较长而复杂成熟病毒呈圆球形椭圆形成熟的和未成熟的病毒体在大小和形态上都有很大差异可以出现很多古怪的形态如肾形鼓槌形马蹄形铃铛形等很容易与细胞器混淆在大小上病毒颗粒从开始的400nm减小到成熟后期的60-120nm在患者尸体解剖标本切片中也可见到形态多样的病毒颗粒　

　　（三）生物学特性　

　　病毒在细胞质内增殖由RNA基因编码的多聚酶利用细胞材料进行RNA复制和蛋白合成组装成新病毒并出芽分泌到细胞外与以往发现的冠状病毒不同利用Vero－E6或Vero（绿猴肾细胞）细胞很容易对SARS-CoV进行分离培养病毒在37℃条件下生长良好细胞感染24小时即可出现病变可用空斑进行病毒滴定早期分离株的培养滴度一般可达1×106pfu/ml左右在RD（人横纹肌肿瘤细胞）MDCK（狗肾细胞）293（人胚肾细胞）2BS（人胚肺细胞）等细胞系上也可以培养但滴度较低　　

　　室温24℃下病毒在尿液里至少可存活10天在腹泻患者的痰液和粪便里能存活5天以上在血液中可存活15天在塑料玻璃马赛克金属布料复印纸等多种物体表面均可存活2-3天　

　　病毒对温度敏感随温度升高抵抗力下降37℃可存活4天56℃加热90分钟75℃加热30分钟能够灭活病毒紫外线照射60分钟可杀死病毒　

　　病毒对有机溶剂敏感乙醚4℃条件下作用24小时可完全灭活病毒75％乙醇作用5分钟可使病毒失去活力含氯的消毒剂作用5分钟可以灭活病毒　

　　（四）分子生物学特点　

　　病毒基因组为单股正链RNA由大约30000个核苷酸组成与经典冠状病毒仅有约60％同源性但基因组的组织动工与其他冠状病毒相似基因组从 5'到3'端依次为：5’-多聚酶-S-E-M-N-3'5'端有甲基化帽子结构其后是72个核苷酸的引导序列基因组RNA约2/3为开放新闻记者框架（ORF）1a/1b编码RNA多聚酶（Rep）该蛋白直接从基因组RNA翻译形成多蛋白前体后者进一步被病毒主要蛋白酶3CLpro切割主要负责病毒的转录和复制Rep的下游有4人ORF分别编码SEM和N四种结构蛋白它们从亚基因组mRNA中翻译亚基因组mRNA以不连续转录的机制合成其转录由转录调控序列（TRS）启始后者的保守序列为AAACGAAC基因组3'端有polyA尾　

　　病毒包膜为双层脂膜外膜蛋白包括糖蛋白SM和小衣壳E蛋白M糖蛋白与其他冠状病毒糖蛋白不同仅有短的氨基末端结构域暴露于病毒包膜的外面长而弯曲的螺旋状核衣壳结构由单一分子的基因组RNA多分子的碱性N蛋白以及M蛋白的羧基末端组成病毒的模拟结构如图1所示S蛋白负责细胞的黏附膜融合及诱导中和抗体相对分子质量大约150000-180000包括胞外域跨膜结构域以及短羧基末端的胞质结构域在经典冠状病毒中E蛋白和M蛋白可能组成最小的装配单位E蛋白对病毒的组装发挥关键作用M蛋白对于病毒核心的稳定发挥重要作用与其他冠状病毒不同的是在S和E之间（X1-274aaX2-154aa）以及M和N（X3-63aaX4－122aaX5-84aa）之间有多于50个氨基酸的多肽潜在编码序列M和N之间还有少于50个氨基酸的多肽潜在编码序列同源性搜索结果表明这些潜在多肽与任何其他蛋白都没有序列的相似性

传染性非典型肺炎

　　图1 SARS冠状病毒的结构示意图　

　　目前国内外科学家已经报道了多株SARS－CoV的全基因组序列发现其变异程度不高来自新加坡4株加拿大1株美国1株我国香港2株北京4株和广东1株共13个病毒株中发现了129处变异根据其进化树可以将目前的流行株分为2个基因组：一组包括我国北京4个毒株（BJ01－BJ04）广州1株（GZ01）和香港中文大学测定的1个毒株（CUHK）其他毒株属于另外一组分析病毒的变异特征有可能为追踪病毒来源提供线索　

　　（五）免疫学特征　

　　大多数情况下SARS－CoV感染时人体免疫系统能够激发体液免疫和细胞免疫反应并逐渐控制感染清除病毒有许多证据表明SARS－CoV感染时人体免疫系统能够激发体液免疫和细胞免疫反应并逐渐控制感染清除病毒有许多证据表明SARS－CoV可以直接侵犯免疫系统导致患者淋巴细胞白细胞减少和外周淋巴组织的病理损伤多数SARS患者外周血白细胞计数正常或降低而CD3＋CD4＋CD8＋T淋巴细胞较正常人明显降低病情越重T淋巴细胞计数下降越明显SARS患者恢复后 T淋巴细胞的数量和功能逐渐恢复正常SARS-CoV核酸一般在临床症状出现后5天可以从患者鼻咽抽取物中检出第10天左右达到高峰然后开始降低；21天47%的患者鼻咽抽取物为阳性67%粪便标本为阳性21%尿液标本为阳性N蛋白能诱发较强的免疫反应因此可用于抗体检测对抗体的检测表明一般发病后1周患者体内IgM开始产生最多可持续3个月；7-10天左右IgG开始产生随后逐渐升高1具月左右抗体滴度达到高峰并全部阳转至患者恢复后6个月仍持续高水平阳性SARS是一种新发疾病人群普遍易感流行病学资料表明SARS-CoV主要引起显性感染尚缺少亚临床感染的证据本次SARS流行后并未在人群中形成免疫保护屏障人群仍普遍易感检测患者血清中SARS-VoV特异性抗体有助于临床诊断　

　　SARS是一种新近由SARS-CoV引起的传染病人们对其发病机制的了解还不清楚所得到的一些线索主要来自SARS死亡病例的尸体解剖资料超微结构研究核酸水平的SARS-CoV检测和SARS患者的临床资料认识的许多方面仍属推测而且不可避免地还会受到治疗措施的影响　

　　SARS-CoV由呼吸道进入人体在呼吸道黏膜上皮内复制进一步引起病毒血症被病毒侵染的细胞包括气管支气管上皮细胞肺泡上皮细胞血管内皮细胞巨噬细胞肠道上皮细胞肾脏远段曲管上皮和淋巴细胞肺泡上皮细胞和肺血管内皮细胞受累可损伤呼吸膜血气屏障的完整性同时伴有炎症性充血引起浆液和纤维蛋白原的大量渗出渗出的纤维蛋白原凝集成纤维素进而与坏死的肺泡上皮碎屑共同形成透明膜　

　　机体对SARS-CoV感染的反应可表现为肺间质内有巨噬细胞和淋巴细胞渗出激活的巨噬细胞和淋巴细胞可释放细胞因子和自由基进一步增加肺泡毛细血管的通透性和诱发成纤维细胞增生受损的肺泡上皮细胞脱落到肺泡腔内可形成脱屑性肺泡炎且肺泡腔内含有多量的巨噬细胞增生脱落的肺泡上皮细胞和巨噬细胞可形成巨细胞就巨细胞表型来说主要为肺泡上皮细胞源（AE1/AE3阳性）少数为巨噬细胞源（CD68阳性）巨细胞的形成可能与SARS-CoV侵染有关因为体外实验证明SARS-CoV感染可使Vero细胞融合形成合体细胞肺脏的以上改变符合弥漫性肺泡损伤（diffuse alveolar damage,DAD)的渗出期变化病变严重或恢复不良的患者随后出现DAD的增殖期和纤维细胞并产生Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维肠道上皮细胞和肾脏远段曲管上皮细胞被SARS-CoV侵染一方面可解释部分临床患者的消化道症状另一方面也可能在疾病的传播途径方面有一定意义　

　　由于DAD和弥漫性肺变致的血氧饱和度下降以及血管内皮细胞损伤等因素所引起的弥温性血管内凝血常常造成多器官功能衰竭而导致患者死亡　

　　SARS患者末梢血淋巴细胞减少特别是CD4+细胞数减少而且有证据表明SARS-CoV直接感染淋巴细胞可能与SARS-CoV的细胞毒性作用以及诱导细胞凋亡作用有关kjqdSARS患者的体液免疫反应似乎正常但从SARS患者恢复期血清有明显的治疗作用的角度看SARS－CoV感染也会不同程度地影响体液免疫反应SARS-CoV影响细胞免疫和体液免疫反应在SARS发生发展过程中起一定作用至少意味着细胞免疫和体液免疫损伤的患者预后较差　

　　有关SARS活检和尸检的材料有限故对其病理改变的认识还很有限基于目前的尸检材料和少量支气管活检SARS主要累及肺和免疫器官如脾和淋巴结其他脏器如心肝肾肾上腺脑等也可见出现不同程度的损害　

　　肺：一般均明显膨隆肿大重量增加（图2）除继发感染者外胸膜一般尚较光滑暗红色或暗灰褐色胸腔可无或有少量积液肺组织切面以均匀变者居多可累及全肺各叶似大叶性肺炎的肝样变期色红褐或暗紫继发感染者可有大小不等的脓肿形成肺血管内可见血栓部分病例可出现局部区域的肺梗死在部分病例中可见肺门淋巴结肿大

传染性非典型肺炎

　　图2 SARS患者的肺标本示全肺明显膨胀实变　

　　光镜观察：肺的病变通常比较弥温几乎累及所有肺叶主要表现为弥温性肺泡损伤的改变依据病变时期的不同可有如下表现：病程10天左右的病例主要为肺水肿（图3）纤维素渗出透明膜形成（图8）肺泡腔内巨噬细胞积聚和增生的Ⅱ型肺泡上皮细胞脱落到肺泡内所形成的脱屑性肺炎及灶性肺出血等病变这不仅在尸检标本可见而且在经纤维支气管镜肺活检材料中亦有相同的病变变化（图4）部分增生的肺泡上皮盯互融合呈合体状多核巨细胞在增生的肺泡上皮及渗出的单核细胞的胞质内可见病毒包涵体随着病变的进展在病程超过3周的病例常可见到肺泡内渗出物的机化透明膜的机化（图5）和肺泡间隔的纤维母细胞增生二者不断融合最终形成肺泡的闭塞和萎缩（图6）导致全肺实变仅部分病例出现明显的纤维增生导致肺纤维化甚至硬化肺内小血管常可见到纤维素性微血栓以上病变在不同的患者可有很大的差异即使在同一患者的肺内亦可见到不同时期的病变部分病例尤其是长期治疗的患者常可见到散在的小叶性肺炎甚至大面积真菌感染其中以曲霉菌感染最为常见继发性感染可累及到胸膜造成胸腔积液胸膜粘连甚至发生胸膜腔闭塞