本病的病因较复杂
大多认为是一种多基因遗传病受遗传因素和环境因素的双重影响
(一)遗传因素 哮喘与遗传的关系已日益引起重视根据家系资料早期的研究大多认为哮喘是单基因遗传病有学者认为是常染色体显性遗传(autosomal dominant inheritance)的疾病也有认为是常染色体隐性遗传(autosomal recessive inheritance)的疾病目前则认为哮喘是一种多基因遗传病其遗传度约在70%～80%多基因遗传病是位于不同染色体上多对致病基因共同作用所致这些基因之间无明显的显隐性区别各自对表现型的影响较弱但有累加效应发病与否受环境因素的影响较大所以支气管哮喘是由若干作用微小但有累积效应的致病基因构成了其遗传因素这种由遗传基础决定一个个体患病的风险称为易感性而由遗传因素和环境因素共同作用并决定一个个体是否易患哮喘的可能性则称为易患性遗传度的大小可衡量遗传因素在其发病中的作用大小遗传度越高则表示遗传因素在其发病中的作用大小遗传度越高则表示遗传因素在发病中所起的作用越大许多调查资料表明哮喘患者亲属患病率高于群体患病率并且亲缘关系越近患病率越高;在一个家系中患病人数越多其亲属患病率越高;患者病情越严重其亲属患病率也越高汪敏刚等调查哮喘患儿Ⅰ及Ⅱ级亲属的哮喘患病率并与对照组比较哮喘组中Ⅰ级亲属哮喘患病率为8.2%Ⅱ级亲属患病率为2.9%前者的哮喘患病率明显高于后者对照组的Ⅰ
Ⅱ级亲属哮喘患病率分别为0.9%和0.4%其患病率分别低于哮喘组ⅠⅡ级亲属的哮喘患病率
哮喘的重要特征是存在有气道高反应性对人和动物的研究表明一些遗传因子控制着气道对环境刺激的反应章晓冬等采用组织吸入法测定40例哮喘患儿双亲及34例正常儿童双亲的气道反应性哮喘患儿双亲大多存在不同程度气道反应性增高PC20平均为11.6mg/ml而正常儿童双亲的PC20均大于32mg/ml说明哮喘患者家属中存在气道高反应性的基础故气道高反应性的遗传在哮喘的遗传中起着重要的作用
目前对哮喘的相关基因尚未完全明确但有研究表明可能存在有哮喘特异基因IgE调节基因和特异性免疫反应基因常染色体11q12q13含有哮喘基因控制IgE的反应性;近几年国外对血清总IgE遗传学的研究结果认为调节总IgE的基因位于第5对染色体;控制特异免疫反应的不是IgE调节基因而受免疫反应基因所控制免疫反应基因具有较高的抗原分子的识别力在小鼠实验中证实免疫反应基因位于第17号染色体上的MHC区域中有研究表明人类第6号染色体上HLA区域的DR位点也存在免疫反应基因控制了对某种特异性抗原发生免疫反应所以在哮喘的发病过程中受IgE调节基因和免疫反应基因之间的相互作用此外神经系统和呼吸系统中的细胞受体的不同敏感状态某些酶的先天性缺乏等可能也受到遗传因素的影响总之哮喘与遗传的关系有待深入研究探讨以利于早期诊断早期预防和治疗
(二)激发因素 哮喘的形成和反复发病常是许多复杂因素综合作用的结果
1吸入物 吸入物分为特异性和非特异性两种前者如尘螨花粉真菌动物毛屑等;非特异性吸入物如硫酸二氧化硫氯氨等职业性哮喘的特异性吸入物如甲苯二异氰酸酯邻苯二甲酸酐乙二胺青霉素蛋白酶淀粉酶蚕丝动物皮屑或排泄物等此外非特异性的尚有甲醛甲酸等
2感染 哮喘的形成和发作与反复呼吸道感染有关在哮喘患者中可存在有细菌病毒支原体等的特异性IgE如果吸入相应的抗原则可激发哮喘在病毒感染后可直接损害呼吸道上皮致使呼吸道反应性增高有学者认为病毒感染所产生的干扰素IL-1使嗜碱性粒细胞释放的组胺增多在乳儿期呼吸道病毒(尤其是呼吸道合胞病毒)感染后表现哮喘症状者也甚多由于寄生虫如蛔虫钩虫引起的哮喘在农村仍可见到
3食物 由于饮食关系而引起哮喘发作的现象在哮喘病人中常可见到尤其是婴幼儿容易对食物过敏但随年龄的增长而逐渐减少引起过敏最常见的食物是鱼类虾蟹蛋类牛奶等
4气候改变 当气温温度气压和(或)空气中离子等改变时可诱发哮喘故在寒冷季节或秋冬气候转变时较多发病
5精神因素 病人情绪激动紧张不安怨怒等都会促使哮喘发作一般认为它是通过大脑皮层和迷走神经反射或过度换气所致
6运动 约有70%～80%的哮喘患者在剧烈运动后诱发哮喘称为运动诱发性哮喘或称运动性哮喘典型的病例是在运动6～10分钟停止运动后1～10分钟内支气管痉挛最明显许多患者在30～60分钟内自行恢复运动后约有1小时的不应期在此期间40%～50%的患者再进行运动则不发生支气管痉挛临床表现有咳嗽胸闷气急喘鸣听诊可闻及哮鸣音有些病人运动后虽无典型的哮喘表现但运动前后的肺功能测定能发现有支气管痉挛本病多见于青少年如果预先给予色甘酸钠酮替芬或氨茶碱等则可减轻或防止发作有关研究认为剧烈运动后因过度通气致使气道粘膜的水分和热量丢失呼吸道上皮暂时出现克分子浓度过高导致支气管平滑肌收缩
7哮喘与药物 有些药物可引起哮喘发作如心得安等因阻断β2-肾上腺素能受体而引起哮喘约2.3%～20%哮喘患者因服用阿司匹林类药物而诱发哮喘称为阿司匹林哮喘患者因伴有鼻息肉和对阿司匹林耐受低下因而又将其称为阿司匹林三联症其临床特点有：服用阿司匹林可诱发剧烈哮喘症状多在用药后2小时内出现偶可晚至2～4小时患者对其他解热镇痛药和非甾体抗炎药可能有交叉反应;儿童哮喘患者发病多在2岁以前但大多为中年患者以30～40岁者居多;女性多于男性男女之比约为2∶3;发作无明显季节性病情较重又顽固大多对激素有依赖性;半数以上有鼻息肉常伴有常年性过敏性鼻炎和(或)鼻窦炎鼻息肉切除术后有时哮喘症状加重或促发;常见吸入物变应原皮试多呈阴性反应;血清总IgE多正常;家族中较少有过敏性疾病的患者关于其发病机制尚未完全阐明有人认为患者的支气管环氧酶可能因一种传染性介质(可能是病毒)的影响致使环氧酶易受阿司匹林类药物的抑制即对阿司匹林不耐受因此当患者应用阿司匹林类药物后影响了花生四烯酸的代谢抑制前列腺素的合成使PGE2/PGF2α失调使白细胞三烯生成量增多导致支气管平滑肌强而持久的收缩
8.月经妊娠与哮喘 不少女性哮喘患者在月经期前3～4天有哮喘加重的现象这可能与经前期黄体酮的突然下降有关如果有的病人每月必发而又经量不多者则可适时地注射黄体酮有时可阻止严重的经前期哮喘妊娠对哮喘的影响并无规律性有哮喘症状改善者也有恶化者但大多病情没有明显变化妊娠对哮喘的作用主要表现在机械性的影响及与哮喘有关的激素的变化在妊娠晚期随着子宫的增大膈肌位置升高使残气量呼气贮备量和功能残气量有不同程度的下降并有通气量和氧耗量的增加如果对哮喘能恰当处理则不会对妊娠和分娩产生不良后果.
(一)变态反应 支气管哮喘的发病与变态反应有关已被公认的主要Ⅰ型变态反应患者多为特应性体质常伴有其他过敏性疾病当变应原进入体内刺激机体后可合成高滴度的特异性IgE并结合于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和性Fcε受体(FcεR1);也能结合于某些B细胞巨噬细胞单核细胞嗜酸粒细胞NK细胞及血小板表面的低亲和性Fcε受体(FcεR2)但是FcεR2与IgE的亲和力比FcεR1约低10～100倍如果过敏原再次进入体内可与结合在FcεR上的IgE交联合成并释放多种活性介质致使支气管平滑肌收缩粘液分泌增加血管通透性增高和炎症细胞浸润等而且炎症细胞在介质的作用下又可释放多种介质使气道炎症加重根据过敏原吸入后哮喘发生的时间可分为速发型哮喘反应(IAR)迟发型哮喘反应(LAR)和双相型哮喘反应(DAR)IAR几乎在吸入过敏原的同时立即发生反应15～30分钟达高峰在2小时左右逐渐恢复正常LAR则起病迟约6小时左右发生持续时间长可达数天某些较严重的哮喘患者与迟发型反应有密切关系其临床症状重肺功能受损明显而持久常需吸入糖皮质激素药物等治疗后恢复近年来LAR的临床重要性已引起人们的高度重视LAR的机制较复杂不仅与IgE介导的肥大细胞脱颗粒有关主要因气道炎症所致可能涉及肥大细胞的再脱颗粒和白三烯(LT)前列腺素(PG)血栓素(TX)等缓发介质的释放有研究表明肥大细胞脱颗粒反应不是免疫机制所特有非免疫性刺激例如运动冷空气吸入二氧化硫等都可激活肥大细胞而释放颗粒现认为哮喘是一种涉及多种炎症细胞相互作用许多介质和细胞因子参与的一种慢性炎症疾病LAR是由于气道炎症反应的结果肥大细胞则为原发效应细胞而嗜酸粒细胞中性粒细胞单核细胞淋巴细胞和血小板等为继发效应系统这些细胞又可释放大量炎性介质激活气道靶器官引起支气管平滑肌痉挛微血管渗漏粘膜水肿粘液分泌亢进的神经反应兴奋患者的气道反应性明显增高临床上单用一般支气管扩张剂不易缓解而应用皮质类固醇和色甘酸钠吸入治疗可预防LAR的发生
关于支气管哮喘与Ⅲ型变态反应的关系现又提出争议传统观点认为外源性哮喘属Ⅰ型变态反应表现为IAR;而内源性哮喘属Ⅲ型变态反应(Arthus现象)表现为LAR但是有研究结果表明LAR绝大多数继发于IARLAR对IAR有明显的依赖性因此并非所有LAR都是Ⅲ型变态反应
(二)气道炎症 气道炎症是近年来哮喘发病机制研究领域的重要进展支气管哮喘患者的气道炎症是由多种细胞特别是肥大细胞嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与并有50多种炎症介质和25种以上的细胞因子相互作用的一种气道慢性非特异性炎症气道炎症是哮喘患者气道可逆性阻塞和非特异性支气管高反应性的重要决定因素哮喘的气道炎症反应过程有三个阶段即IgE激活和FcεR启动炎症介质和细胞因子释放以及粘附分子表达促使白细胞跨膜移动当变应原进入机体后B细胞识别抗原并活化其活化途径有：TB细胞识别抗原不同表位分别表达激活;B细胞内吞处理抗原并结合主要组织相容性复合体(MHC Ⅱ)此复合体被Th识别后释放IL-4IL-5进一步促进B细胞活化被活化的B细胞产生相应的特异性IgE抗体后者再与肥大细胞嗜酸性粒细胞等交联再在变应原的作用下产生释放炎症介质已知肥大细胞嗜酸性粒细胞中性粒细胞上皮细胞巨噬细胞和内皮细胞都有产生炎症介质的能力根据介质产生的先后可分为快速释放性介质(如组胺)继发产生性介质(PGLTPAF等)和颗粒衍生介质(如肝素)三类肥大细胞是气道炎症的主要原发效应细胞肥大细胞激活后可释放组胺嗜酸性粒细胞趋化因子(ECF-A)中性粒细胞趋化因子(NCF-A)LT等介质肺泡巨噬细胞在始动哮喘炎症中也可能起重要作用其激活后可释放TXPG和血小板活因子(PAF)等介质ECF-A使嗜酸粒细胞趋化并诱发释放主要碱基蛋白(MBP)嗜酸粒细胞阳离子蛋白(ECP)嗜酸粒细胞过氧化酶(EPO)嗜酸粒细胞神经毒素(EDN)PAFLTC4等MBPEPO可使气道上皮细胞脱落暴露感觉神经末梢造成气道高反应性MBPEPO又可激活肥大细胞释放介质NCF-A可使中性粒细胞趋化并释放LTPAFPGS氧自由基和溶酶体酶等加重炎症反应LTC4和LTD4是极强的支气管收缩剂并促使粘液分泌增多和激血管通透性增加LTB4能使中性粒细胞嗜酸粒细胞的单核细胞趋化聚集并分泌介质等PGD2PGF2PGF2αPGI2和TX均是强力的气道收缩剂PAF可收缩支气管和趋化激活嗜酸粒细胞等炎症细胞诱发微血管渗出增多是重要的哮喘炎症介之一近年来发现在气道上皮细胞及血管内皮细胞产生的内皮素(ET5)是引起气道收缩和重建的重要介质ET1是迄今所知最强的支气管平滑肌收缩剂其收缩强度是LTD4和神经激肽的100倍是乙酰胆碱的1000倍ET还有促进粘膜下腺体分泌和促平滑肌和成纤维细胞增殖的效应炎前细胞因子TNFα能刺激气道平滑肌细胞分泌ET1这不仅加剧了平滑肌的收缩还提高了气道平滑肌自身收缩反应性并可导致由气道细胞异常增殖引起气道重建可能成为慢性顽固性哮喘的重要原因粘附分子(adhesion molecules,AMs)是一类能介导细胞间粘附的糖蛋白现已有大量研究资料证实粘附分子在哮喘发病中起重要作用在气道炎症反应中粘附分子介导白细胞与内皮细胞的粘附和跨内皮转移至炎症部位
总之哮喘的炎症反应是由多种炎症细胞炎症介质和细胞因子参与其关系十分复杂有待深入探讨
(三)气道高反应性 气道反应性是指气道对各种化学物理或药物刺激的收缩反应气道高反应性(AHR)是指气道对正常不引起或仅引起轻度应答反应的非抗原性刺激物出现过度的气道收缩反应气道高反应性是哮喘的重要特征之一AHR常有家族倾向受遗传因素影响但外因性的作用更为重要目前普遍认为气道炎症是导致气道高反应性最重要的机制之一当气道受到变应原或其他刺激后由于多种炎症细胞炎症介质和细胞因子的参与气道上皮和上皮内神经的损害等而导致AHR有认为气道基质细胞内皮素的自分泌及旁分泌以及细胞因子特别是TNFα与内皮素相互作用在AHR的形成上有重要作用此外AHR与β-肾上腺能受体功能低下胆碱能神经兴奋性增强和非肾上腺素能非胆碱能(NANC)神经的抑制功能缺陷有关在病毒性呼吸道感染SO2冷空气干燥空气低渗和高渗溶液等理化因素刺激均可使气道反应性增高气道高反应性程度与气道炎症密切相关但两者并非等同目前已公认AHR为支气管哮喘患者的共同病理生理特征然而出现BHR者并非都是支气管哮喘如长期吸烟接触臭氧病毒性上呼吸道感染慢性阻塞性肺疾病(COPD)过敏性鼻炎支气管扩张热带肺嗜酸性粒细胞增多症和过敏性肺泡炎等患者也可出现BHR所以应该全面地理解BHR的临床意义
(四)神经因素 支气管的植物神经支配很复杂除以前所了解的胆碱能神经肾上腺素能神经外还存在非肾上腺素能非胆碱能(NANC)神经系统支气管哮喘与β肾上腺素能受体功能低下和迷走神经张力亢进有关并可能存在有α-肾上腺素能神经的反应性增加NANC抑制神经系统是产生气道平滑肌松弛的主要神经系统其神经递质尚未完全阐明可能是血管活性肠肽(VIP)和(或)肽组胺酸甲硫胺酸而气道平滑肌的收缩可能与该系统的功能受损有关NANC兴奋神经系统是一种无髓鞘感觉神经系统其神经递质是P物质而该物质存在于气道迷走神经化学敏感性的C类传入纤维中当气道上皮损伤后暴露出C纤维传入神经末梢受炎症介质的刺激引起局部轴突反射沿传入神经侧索逆向传导并释放感觉神经肽如P物质神经激肽降钙素基因相关肽结果引起支气管平滑肌收缩血管通透性增强粘液分泌增多等近年的研究证明一氧化氮(NO)是人类NANC的主要神经递质而内源性NO对气道有双重作用一方面它可以松弛气道平滑肌和杀伤病原微生物在气道平滑肌张力调节和肺部免疫防御中发挥重要作用;另一方面局部大量NO产生又可加重气道组织损害而诱发AHR其作用可因局部组织浓度及靶部位不同而异调节气道NO的生成可能有益于哮喘治疗
气道的基本病理改变为肥大细胞肺巨噬细胞啫酸粒细胞淋巴细胞与中性粒细胞浸润气道粘膜上组织水肿微血管通透性增加支气管内分泌物贮留支气管平滑肌痉挛纤毛上皮剥离基底膜露出杯状细胞增殖及支气管分泌物增加等病理改变称之为慢性剥脱性嗜酸细胞性支气管炎上述的改变可随气道炎症的程度而发生变化若哮喘长期反复发作则可进入气道不可逆性狭窄阶段主要表现为支气管平滑肌的肌层肥厚气道上皮细胞下的纤维化等的致气道重建及周围肺组织对气道的支持作用消失
在发病早期因病理的可逆性解剖学上很少发现器质性改变随着疾病发展病理学变化逐渐明显肉眼可见肺膨胀及肺气肿较为突出肺柔软疏松有弹性支气管及细支气管内含有粘稠痰液及粘液栓支气管壁增厚粘膜充血肿胀形成皱襞粘液栓塞局部可发现肺不张
