甲状腺相关眼病

　　甲状腺相关眼病检查

在正常情况下，腺垂体分泌的甲状腺刺激激素(TSH)，又称促甲状腺激素调节着甲状腺素的分泌，而下丘脑的促甲状腺激素释放激素(TRH)又调节着TSH的分泌。甲状腺激素与TSH之间呈典型的负反馈抑制，即甲状腺激素水平升高时，TSH的分泌受到抑制，而甲状腺激素水平低时，腺垂体受刺激TSH分泌增多。血清中甲状腺素(T2或T6)水平下降，引起血清FSH水平升高及TSH对TRH刺激反应增强。甲状腺功能紊乱改变着以上的调节和反应，甲状腺功能的状态与TAO密切相关，故了解甲状腺功能的状况对TAO的诊断有着重要意义。

　　TAO的实验室检查方法多种，每一种检查都从一个侧面反应甲状腺的功能，需了解这些检查的优缺点和临床意义，根据患者的具体情况选择必要的检查，提高诊断率。

1.基础代谢率(BMR)：

患者禁食12h，充分睡眠8h以上，次日上午测量其基础代谢。甲状腺功能亢进者，基础代谢率高;甲状腺功能减退患者的基础代谢率低。基础代谢率受环境、技术操作和生理状态等因素影响，不易测准，现已逐渐被淘汰。

2.血清TSH测定：

TSH是一种糖蛋白激素，由α及β两种亚单位组成，多采用放射免疫法测定血清中TSH含量。正常人与甲状腺功能亢进患者血清TSH值有重叠，该测定对甲状腺功能亢进诊断帮助不大。轻度或亚临床原发性甲状腺功能减退时TSH值下降，在原发性和继发性甲状腺功能减退的鉴别诊断中，TSH值有一定的参考价值。

3.血清总T3、总T4(TT3、TT4)和游离T3、游离T4、游离T4指数(FT3、FT4、FT4I)的测定：

以前很多检测总T3、T4与血浆中蛋白结合的方法受碘摄入影响，也受其他人为因素的影响。现用放射免疫检测法分析血清中总T3、T4，不受碘摄入的影响。各实验室的正常值范围不同。90%甲状腺功能亢进患者血清总T3、T4水平升高，而无甲亢的TAO患者T3、T4水平多正常。

　　FT4I与TT4值密切相关，是一种既简便又灵敏的甲状腺功能测定法。甲状腺功能减低时指数降低，甲状腺功能亢进时，通常血清T4水平和T3树脂摄入升高，它们的产物超过游离甲状腺指数的上限值，指数升高。口服避孕药的患者，甲状腺素结合球蛋白有改变，血清T4水平升高，T3摄入低下，游离甲状腺素指数正常。

4.放射性碘摄入(RAIU)试验：

通常用123I摄入，测量甲状腺激素合成和释放的比率，123I比131I的半衰期短，对患者甲状腺的放射剂量低。在口服放射性碘24h后，甲状腺的闪烁粒计数和股的闪烁粒作为基本计数，用以下公式计算甲状腺放射性碘摄入的百分率：

　　24h放射性碘摄入的正常范围是5%～30%，但其结果因物质含碘量的差异而有所不同。有甲亢的TAO患者放射性碘摄入增多，但在一些情况下RAIU的百分率也高于正常值。在鉴别不同形式的甲状腺功能亢进(人为甲状腺毒症、甲状腺炎伴暂时性甲状腺功能亢进、异位甲状腺产物)中，RAIU试验作为甲状腺(T3)抑制试验的一部分非常有用。

5.T3抑制或Werner抑制试验：

受试者行RAIU检查后，每天服60μg的三碘甲状原氨酸(T3)钠8～10天，甲状腺功能受到抑制，第10天再作RAIU检查，正常个体被抑制50%以上，正常个体为什么不产生完全的RAIU抑制还不清楚。由于甲状腺功能亢进患者的自主甲状腺功能，RATU值不受抑制。异常的T3抑制反应代表甲状腺功能亢进，即使甲状腺功能正常，40%～80%活动性TAO的患者T3抑制试验异常，原因尚不清楚。成功治疗后，异常的抑制反应可持续多年。对抑制试验无反应的病人，治疗后复发率高。对怀疑TAO的患者，血清T3、T4正常，抗体滴度阴性、TAO临床表现不明显，Werner抑制试验较有价值。

6.促甲状腺激素释放激素(TRH兴奋)试验：

通常静脉给400mg的TRH，给药前和给药后30min抽静脉血进行促甲状腺激素(TSH)分析。甲状腺功能正常的个体、20～30min血清中TSH达峰值，血清TSH水平通常为基线的2～8倍，然后缓慢下降，2～3h后回到基线水平。甲状腺功能亢进患者，TSH对外来TRH不反应，促甲状腺激素水平不升高。甲状腺功能减退的患者对外来的TRH反应强烈，促甲状腺激素水平明显升高。

　　怀疑甲状腺功能亢进或甲状腺功能正常眼眶病患者，T3、T4试验，血清抗体，游离T4指数大致正常，这时TRH试验对诊断有一定意义， 30%～50%甲状腺功能亢进眼眶病患者出现TRH的阳性结果(次正常或轻度TRH反应)，另有一部分无甲亢的TAO患者TRH试验是异常的。

　　T3抑制试验和TRH试验之间有差别，T3抑制试验不意味着机体内甲状腺激素水平，而是表示甲状腺功能是自主性(甲状腺功能亢进)，或者是由TSH控制(正常甲状腺)。TRH试验表明可获得甲状腺激素水平是否超过生理需要，是否诱发负反馈控制TSH的分泌。在已治疗的TAO中，异常免疫球蛋白存在，继续引起甲状腺兴奋;如果甲状腺组织损害较多，甲状腺激素产生正常或稍偏低，TSH分泌机制保持正常水平。在这种情况下，T3抑制试验异常，而TRH反应正常或降低。对正常甲状腺功能的眼眶病患者，为了诊断的正确性，应作T3抑制和TRH两种试验。

7.TAO的抗体检查：

与TAO有关的抗体较多，仅择其叙述如下：

　　甲状腺刺激抗体(thyroid stimulating antibodies)：主要用人类甲状腺组织培养进行测定，该抗体存在于90%的活动性TAO和Hashimoto甲状腺炎患者中，这些抗体抑制TSH与甲状腺细胞结合，增加T4的分泌。大约50%甲状腺功能正常的眼眶病患者可查出甲状腺刺激抗体。在大多数病例中，这些抗体与治疗反应有关，病变消退抗体消失，病变复发抗体再出现。在TRH或T3抑制试验正常的患者，测定这些抗体具有临床意义。

　　抗甲状腺微粒抗体(antimicrosomal antibody)：该抗体在TAO患者中滴度高，80%假阳性率低。抗甲状腺球蛋白抗体(antithyroglobulin antibodies)滴度在Hashimoto甲状腺炎中为55%，TAO患者仅25%，正常人达10%，正常老年女性为10%～20%。一般情况下应在TRH或T3抑制试验检查以前进行抗体测定，阳性发现说明眼眶病与TAO有关。对于甲状腺功能正常眼眶病的诊断有帮助。

　　促甲状腺激素受体抗体(thyrotropin receptor antibodies TRAb)：TAO是一种自身免疫性疾病，可由血清中TRAb刺激甲状腺而发病，所以测定该抗体对评估TAO状态及其预后有着重要意义。甲状腺功能亢进伴TAO，未治疗前TRAb阳性率91%，甲状腺瘤和慢性淋巴性甲状腺炎病人TRAb阴性。也可帮助判断甲状腺功能亢进药物治疗的预后，如抗甲状腺药物治疗后TRAb仍呈阳性，提示大部分患者3个月内复发，阴性者预示着患者可能有较长时间的缓解期。

1.CT扫描检查

现代CT扫描分辨率高，能清晰地显示眶内软组织和眶骨，少数病例静脉内还可注入对比剂加强组织间的对比，对TAO的诊断起着重大作用。现基本上作为TAO的一种常规检查，常用检查方法有水平扫描、冠状扫描、矢状扫描。

　　TAO CT特征最突出CT特点是双侧多条眼外肌肥大，一般认为下直肌最易受累，其次为内直肌、上直肌和外直肌，还没有报道单一的外直肌肥大。国内有人报告100例TAO的CT扫描分析，发现83例患者眼外肌肥大，各眼外肌肥大数为：内直肌104条、下直肌83条、上直肌50条、外直肌33条。Wiersinga等用CT扫描检查80例未经任何治疗的TAO患者，发现下直肌肥大为60%，内直肌占50%，上直肌占40%，外直肌为22%。所有受累眼外肌肌腹肥大，肌腱不受影响，所以肌肉的前端逐渐变细。一般肥大的眼外肌边界清楚，病变主要集中在肌肉内。但在急性浸润性TAO中，炎性细胞可超越眼外肌到眶脂肪内，或肌纤维束间透明质酸沉积过多引起肌肉水肿，故肥大眼外肌边缘不清，密度不均，部分呈结节样改变。

　　单独的下直肌肥大在水平扫描中呈一肿块影，可能将此误认为眶尖肿瘤。这一肥大下直肌肿块边缘呈画笔样外观，可与真正肿瘤相区别。CT、冠状扫描能较好地揭示肥大的下直肌。

　　TA0的CT扫描使其视神经病变的病因得以解释，有多条肥大眼外肌可在眶尖压迫视神经。Kennerdell等观察7例视神经病变，CT扫描发现7例患者肥大的眼外肌皆在眶尖处压迫视神经。有少数病例双侧内直肌肌腹肥大，压迫薄弱的眶内壁，使双侧眶内壁中部都向内突，两侧眶内壁的改变形似可口可乐瓶。

　　大多数TAO患者眶脂肪较少受累，球后呈透明影像，15等)。患者突眼主要由肥大的眼外肌所致，但有的病例眼外肌只轻度肥大，不足以解释眼球明显前突。TAO的第2征象是球后脂肪增多，增多的脂肪将眼球向前推，眶隔前移，眼外肌因过度伸展而肥大不明显，增多的脂肪密度正常。在少数病例的眶脂肪中，可见条纹状、点片状密度加大影，称为脏脂肪(dirty fat)。这可能是肥大眼外肌影响眼眶静脉回流，眶内静脉扩张，或眶脂肪的炎性浸润。在晚期病例是由于脂肪隔膜纤维增生，血管增多所致。

　　淋巴瘤或转移癌等可引起眼外肌肥大，类似TAO。在鉴别诊断有困难时，可在CT检查指导下进行针刺活体组织检查。泪腺可受累肿大，与其他异常影像并存。

　2.超声波检查

超声波检查是诊断TAO一种有效的方法，能显示和测量眼外肌肥大，且较为准确，在一些无临床症状的病例中，超声波有时也能查出眼外肌肥大。是一种客观的方法，可监测眼眶前、中部TAO病变。优点是价廉，可多次检查，又避免了CT检查时的放射损伤。B型超声波显示为低回声的增粗条状病变，边界可不清楚，表面有肌肉的水肿。定量A型超声波可测量眼外肌厚度。缺点是超声波不能显示眶后部和眶骨的病变。CT扫描显示眶内病变及其与周围结构的关系优于超声波检查。

　3.磁共振成像

磁共振是利用原子核在磁场内共振而产生信号、形成图像的一种检查方法，简称磁共振(MRI)。它是以射频为能量，穿透能力强，对组织无放射性损伤。有4个成像参数，包括具有组织特征的质子密度及T1、T2弛豫时间函数和质子流动情况。除可显示眼外肌肥大外，还可获得更多的征象，TAO在无临床症状时，MRI也能显示眼外肌的一些改变。此检查在评估TAO的活跃期或静止期提供客观证据，对计划TAO免疫抑制剂治疗提供帮助。

　　与CT检查一样，MRI检查也采取水平、冠状、矢状扫描。脉冲顺序采用自旋回波(spin echo，SE)。弛豫时间1加权像(T1WI)的脉冲重复时间(TR)/回波时间(TE)等于55/15～40s;弛豫时间2加权像(T2WI)的脉冲重复时间(TR)/回波时间(TE)等于1500～2000/80～90s。T1WI像眼外肌为中等信号，眼脂肪为强信号，故肥大眼外肌呈中等信号而清楚地显示出来。在T2WI像上除肌腱和部分肌腹仍保持中等信号外，大部分肥大的肌腹显示较高信号，这意味着眼外肌肥大主要为水肿所致。

　　将眼睑肿胀，球结膜充血水肿，病变进行性发展称活动期或湿期(active or wet phase)，将眼睑不肿，球结膜不充血，病变稳定叫静止期或干期(quiescent or dry phase)。湿期TAO的眼外肌以淋巴细胞浸润和水肿为主，对小剂量放射治疗和免疫抑制剂治疗效果较好，而MRI检查显示眼外肌肥大、信号强。所以可用MRI短T反转顺序检查，帮助医生选择对放射和免疫抑制剂治疗较为有效的病例。将MRI检查所见与临床资料结合得出结论如下：高信号强比率和正常大小肌肉说明早期病变;高信号强比率和肌肉肥大表明后期活动性病变;肌肉肥大伴低信号强比率提示为晚期静止性病变。

　4.眼球牵拉试验

Wolff 1900年第1次报道了眼球牵拉试验(forced duction test)，此试验在鉴别TAO限制性眼外肌病和其他原因所致的眼肌功能异常中起着重要的作用。儿童在全麻下完成该检查，成人可在门诊应用局部表面麻醉进行检查。

　　在成人结膜囊内滴丁卡因或2%利多卡因浸湿的棉签放在要检查的肌肉止端处大约1min，再用多齿镊抓住肌肉止端，将眼球向肌肉作用相反的方向转动，对侧相同的眼外肌作为对照肌，眼球牵拉困难者为阳性。阳性的眼外肌病有：TAO、特发性眼眶肌炎、眼外肌肿瘤、爆裂性骨折引起的眼外肌嵌塞。而共同性斜视、眼外肌麻痹、重症肌无力等非限制性眼外肌病为阴性。

　5.眼压检查

Brailey等1897年第1次报告了在甲状腺肿性眼球前突的患者中，眼球向受累肌作用相反的方向转动可引起眼压升高。以后众多作者发现甲状腺眼病患者，眼球即使在原位，眼压也高。Ganblin等长期观察TAO患者， 68%的甲状腺功能亢进无眼球突出的患者，眼球在原位时，眼压也高于正常。这些发现对诊断内分泌眼病具有重要价值，同时也避免将甲状腺功能亢进病人的高眼压诊断为青光眼。

　　TAO最常受累的是下直肌，下直肌纤维化、收缩，眼球转向下方。当眼球在原位或企图向上转动时，上直肌强力收缩，下直肌压迫眼球，使眼压升高。检查方法：眼球向下看时，下直肌未收缩未压迫眼球，测眼压;眼球在原位或眼球向上转动10°～15°时，再测1次眼压，如两次眼压差大于4mmHg为阳性，表明有限制性眼外肌病。

　　6.病理学检查

　　1)光学显微镜检查发现：

　　①眼外肌：

病变组的肌纤维横断面肥大的较多，大小不均匀。呈圆形、梭形或不规则形。甲状腺相关眼病患者各条眼外肌肌纤维横断面的最大直径均较正常组增大，而最小径除提上睑肌外，余均较正常组小，说明病变组肌纤维肥大、萎缩共存。部分肌纤维周界不清，肌纤维变性，核0～4个不等，位于胞质周边部，胞质中可见空泡。甲状腺相关眼病患者眼外肌肌纤维均有不同程度的肌质凝聚，并伴有颗粒变性、肌质部分溶解、淡染，可有空泡形成，甚至出现肌溶性坏死，仅存细胞核。在急性期和亚急性期的病例中可见大量淋巴细胞浸润。而在慢性期的肌纤维断裂、破坏，肌肉结构完全丧失，肌纤维出现严重的纤维化。肌细胞间可有脂肪细胞存在。Friedenwald研究了6例甲亢病人尸检的眼外肌，发现1例病人的肌细胞明显萎缩、消失，由脂肪组织代替。眼肌内出现成熟的脂肪细胞可能是病变晚期的表现。肌细胞间脂肪浸润的原因有待于进一步探明。

　　②间质组织：

间质组织改变的共同特征是肌细胞间隙增宽，不同程度的炎性细胞浸润、水肿和纤维化。在疾病的早期以淋巴细胞浸润为主。并伴随少量的黏多糖的增多和结缔组织增生。浸润的细胞包括淋巴细胞、浆细胞、肥大细胞和巨噬细胞。淋巴细胞有的大量聚集，在血管周围或变性的肌肉周围成簇排列，有的散在分布于整个肌内膜中。少数还形成淋巴滤泡，并有生发中心。不同标本中浸润的淋巴细胞数量差异较大，有的仅含有少量淋巴细胞，可能与不同的病程阶段有关。有的淋巴细胞核呈束状，周围染色质边集，提示向浆细胞分化。通过一些特殊的染色可以显示肌内膜中有一定数量的肥大细胞，如PAS和Giemsa染色以及甲苯胺蓝和甲酚紫染色。少数标本中含有较多的巨噬细胞。阿辛兰染色示肌纤维外周和肌束间黏多糖均有轻度增加，导致间质水肿、增宽。

　　在晚期病例的改变以纤维化为主。有人曾报道在6例慢性期患者的眼外肌结缔组织出现明显纤维化，毛细血管扩张并充血。还有人报道同一患者下直肌纤维间结缔组织重度增生，内直肌轻度增生，提示几条眼外肌受累可能有一定的先后顺序。晚期病例的眶脂肪也有大量的纤维结缔增生和较多的新生血管形成。

　　3泪腺及眼睑肌肉：

甲状腺相关眼病患者的泪腺改变：腺组织处于退变的各个时期，正被水肿的纤维组织代替，其中有大量的淋巴细胞，有的部位淋巴细胞聚集形成大的病灶。泪腺与肌肉之间的组织未受累，提示泪腺的炎症可能与肌肉同时发生。泪腺腺泡以及小叶间的结缔组织间隔中淋巴细胞和浆细胞增多伴水肿，泪腺组织弥漫性的纤维化和腺管阻塞，与炎性假瘤相比无特异性。

　　Grave从切除的提上睑肌及其表面和邻近肌肉部位获得的组织标本观察到的组织学异常包括：胶原增生，横纹肌萎缩和脂肪浸润，间质无明显水肿和炎性细胞浸润。除了一些脂肪浸润，Muller肌相对正常。Small对正常人和Graves病人的提上睑肌进行了对比测量。发现病人提上睑肌的肌纤维的最大、最小直径均较正常者明显增大，且病变的肌鞘显著增厚伴少量淋巴细胞浸润。提上睑肌结缔组织中度增生，肌束和肌纤维间粘多糖轻度增加。肌纤维最大平均直径较正常组增大4倍，最小平均直径增大1倍。眼轮匝肌结缔组织轻度增生，肌束和肌纤维间粘多糖中度增加。

　　2)电子显微镜观察发现：

　　①肌纤维：

Kroll等首次进行眼外肌的电镜观察发现：肌节的结构和连接丧失。线粒体失去纵向排列，随机散在于胞质中。线粒体嵴增多，表面积增加，肌浆网三联体结构破坏。肌细胞间隙有大量的单核细胞浸润，包括淋巴细胞、巨噬细胞、肥大细胞和浆细胞，同时还有大量的成纤维细胞。胶原纤维数量无明显异常，但间距增宽。

　　Wall等对活动期患者的眼外肌电镜观察发现肌纤维破坏，主要异常包括：Z线溶解，线粒体异常，核异位和脂滴扩大。眼肌从轻度破坏到广泛坏死，破坏区被胶原代替。Riley观察了3例受累的眼肌，电镜提示肌纤维结构破坏，认为肌细胞改变继发于长期的间质炎症。国内有作者观察了5例眼眶减压术的眼外肌标本，结果如下：肌细胞膜完整并增厚，肌丝排列紊乱，Z线紊乱。线粒体重度增生、密集，嵴疏松、肿胀，基质颗粒消失，糖原颗粒堆积，肌浆网扩张，胞质中可见较多脂滴。间质毛细血管增加、扩张、充血，胶原纤维增加。有人用电镜观察到1例早期患者仅见肌纤维Z线排列紊乱，部分Z线消失。2例慢性期患者肌纤维Z线排列紊乱，部分溶解消失。有的肌纤维无Z线，肌丝部分溶解留下空泡，肌浆中可见少量次级溶酶体和残质体，肌浆网扩张。7例浸润性突眼患者肌细胞明显异常：细胞膜完整，但肌纤维纹理不清，部分肌丝和三联体溶解破坏，破坏区仅见细胞碎屑。部分破坏区有大量的次级溶酶体和残质体，部分细胞质内线粒体数量增多，排列紊乱，膜和嵴未见明显异常，有的肌细胞肌浆网扩张。肌细胞膜破坏、不连续或完全消失，可见巨噬细胞吞噬细胞;大部分肌丝被破坏，残留的肌丝被增生的胶原纤维包绕。并首次发现甲状腺相关眼病患者眼外肌中存在肌纤维母细胞。其特点是：无Z线，肌丝排列杂乱无章，胞质内有密体，胞膜下可见密斑。胞质内还有大量排列紊乱的线粒体，粗面内质网、糖原颗粒，部分细胞含有次级溶酶体和残质体。

　　②眼眶结缔组织和眼眶脂肪：

眼眶结缔组织和脂肪大体观察未见明显异常。Weetman等报道了2例眼眶减压术取下的眶脂肪，除含非常少的淋巴细胞外，几乎无任何异常。Wegelius等观察了3例甲状腺相关眼病患者的眶结缔组织变化，2例取自眼眶减压术，1例取自尸检。3例结缔组织中成纤维细胞增多，含颗粒分明的肥大细胞，成群的脂肪细胞被较多的结缔组织分隔，血管周围有大量淋巴细胞。另有作者报道：眶减压术获得的脂肪没有明显的炎症和纤维化，邻近眼外肌的脂肪有轻度的炎症反应。Kahaly特别观察了3例眼外肌周围的结缔组织和脂肪组织，表现为胶原纤维增多伴炎性细胞浸润，包括淋巴细胞和组织细胞，有的呈局灶性。其中2例患者的脂肪和胶原组织呈典型的黏液样变。单纯用激素治疗和激素结合球后放疗的患者之间没有差异，治疗后3例均可见纤维性的胶原组织增多，局部无炎性浸润和黏液样变。以阿辛兰染色和马氏染色发现眶脂肪细胞间有大量黏多糖堆积，细胞间隙增宽，而慢性期脂肪细胞间的纤维组织明显增多。另外有人用电镜观察了3例眶结缔组织，揭示在密集的脂肪细胞之间有炎细胞和新形成的胶原纤维簇，在胶原纤维之间较宽的空间含有无定形的、粒状物质，具有GAG的一些电镜特征。作者基于这些形态学特征，认为眶脂肪和结缔组织受累是因为球后成纤维细胞活性增高，分泌过多胶原和GAG所致。