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急性早幼粒细胞白血病

(急性前髓细胞性白血病,急性早幼粒细胞性白血病)

急性早幼粒细胞白血病是怎么回事?

向您详细介绍急性早幼粒细胞白血病的病理病因,急性早幼粒细胞白血病主要是由什么原因引起的。

急性早幼粒细胞白血病病因

急性早幼粒细胞白血病疾病病因

  一、发病原因:

  原发性APL的病因目前尚未完全清楚,继发者常见于应用化疗和(或)放疗的肿瘤患者,也有应用烷化剂和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂引起APL的报道。继发性APL的预后较好,其对治疗的反应和长期生存率与原发者相近,但与化疗相关的AML明显不同。

  二、发病机制:

  1.APL是白血病中对诱导分化治疗反应较好的一种类型,这与APL细胞中表达的维A酸受体(RARα)融合蛋白诱导的染色质的改变有关,已报道的APL的5种染色体易位均累及17号染色体上的RARα基因,该基因全长39398bp,包含9个外显子和8个内含子,t(15;17)易位见于绝大多数APL患者,维A酸受体α基因与15号染色体的早幼粒细胞白血病(PML)基因形成PML-RARα融合基因,该融合基因编码的蛋白具有不同于正常RARα等位基因编码的野生型维A酸受体的功能,RARα基因位于染色体17长臂2l区带,其功能是核激素受体,维A酸结合在RAR受体元件上,转录调节许多基因,PML是一核蛋白,从氨基端到羧基端,包括脯氨酸丰富区,核小体定位所需的胱氨酸丰富区,形成同/异二聚体所需的螺旋环螺旋结构,核定位信号NLS以及丝氨酸,脯氨酸丰富区,PML正常位于一个称为POD(PML oncogenic domain)的结构(又称核小体,多蛋白核器)中,POD在核中呈斑点状,数目15~20个,PML的功能尚未完全阐明,近来的研究认为PML通过转录共激活作用,具有抑制肿瘤生长的活性,在多种凋亡途径中,PML也可能起重要作用,在M3型AML(急性早幼粒细胞白血病)中,17号染色体上的RARα与15号染色体上的PML相互易位,即发生t(15;17)(q22;q21),PML和RARα的相互易位造成以下后果:

  ①PML-RARα融合蛋白通过显性负抑制作用,抑制早幼粒细胞分化成熟;

  ②PML去定位,形成上百个细小颗粒,分布在核及胞质中,使POD的结构破坏,PML的正常抑制增殖和促凋亡功能发生障碍,导致细胞增殖,凋亡减少;

  ③RARα正常时能与转录共抑制复合物(N-CoR/Sin3a/HDAC-1)(N-CoR=核受体共抑制物,HDAC=组蛋白去乙酰化酶)结合,在生理剂量的维A酸作用下,RARα可以与共抑制复合物解离,起转录激活作用,即激活所调节的靶基因,PML-RARα可促进RARα与共抑制复合物的结合,抑制RARα所调节的靶基因,抑制了早幼粒细胞的分化成熟,并使其增殖,引起M3型AML,在治疗剂量下,ATRA可降解PML-RARα,此外,ATRA还可使共抑制复合物与RARα分离,进而募集共激活(coactivators)复合物,包括CBP/P300,P/CAF,NcoA-1/SRC-1,P/CIF等蛋白,其中CBF/P300和P/CAF有强烈的组蛋白乙酰化酶活性,使组蛋白乙酰化,组蛋白乙酰化后,转录激活靶基因的功能恢复,早幼粒细胞乃分化成熟。

  2.1%~2%的APL有变异型t(11;17)(q23;q21),使11号染色体上的早幼粒细胞白血病锌指基因(PLZF)与位于17号染色体上的RARα基因融合,迄今报道的所有患者体内同时表达PLZF-RARα和RARα-PLZF两种融合蛋白,提示t(11;17)(q23;q21)APL发病可能需要RARot-PLZF融合蛋白发挥相应的作用,t(11;17)(q23;q21)APL对ATRA不敏感,更少见的变异性染色体易位有t(5;17)(q35;q21)导致NPM(nucleophosmin)与RARα基因融合;t(11;17)(q13;q21)产生NuMA-RARα融合基因,dup(17)(q21.3-q23)产生STATSb-RARα融合基因,前2种易位的患者对ATRA敏感,但ATRA对STAT5b-RARα融合基因阳性患者无效。

  3.APL融合基因的致白血病作用已在转基因动物模型得到证实,hMRP8或人组织蛋白酶G(human cathepsin G)微基因调控下表达PML-RARα的hCG-PML-RARα转基因小鼠在出生后约1年发生APL样白血病,而hCG-PLZF-RARα转基因小鼠在出生后3~12个月发生慢性粒细胞白血病样病变,伴骨髓内早幼粒细胞增多,而同时表达PLZF-RARα和RARα-PLZF的转基因小鼠才发生类似人类的APL,NPM-RARα转基因小鼠在出生后1年出现典型APL或慢性粒细胞白血病样病变。

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