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精神分裂症

精神分裂症应该做哪些检查?

向您详细介精神分裂症应该做哪些检查,常用的精神分裂症检查项目有哪些。

精神分裂症常见检查

检查名称 检查部位 检查科室 检查作用
SPECT显像 全身 放射科 SPECT有利于疾...
颅脑MRI 颅脑 核医学 脑外科 颅脑MRI检查用...
脑葡萄糖代谢显像 颅脑 血液血管 神经 精神病 根据影像采集...
脑蛋白质代谢显像 颅脑 神经 脑外科 根据影像采集...
脑氧代谢显像 颅脑 神经 脑外科 精神病 病理科 根据影像采集...
脑代谢显像 颅脑 脑外科 脑代谢显像能...
正电子发射计算机断层扫描 全身 —— 正电子发射计...
血浆铜蓝蛋白 肝 甲状腺 淋巴 关节 —— 铜蓝蛋白测定...
超氧化物歧化酶 关节 心脏 风湿 超氧化物歧化...

精神分裂症检查

本病目前尚无特异性实验室检查,当出现合并症,如感染等,实验室检查显示并发症的阳性结果。

自从提出精神分裂症的概念以来,已从多方面进行过脑形态学变化及某些有毒代谢物研究,尚未取得肯定结果,直至近二三十年,由于检查技术的进步,发现了一些肯定的结果。脑影像学技术研究发现该病存在器质性基础。过去的20年里,影像学技术为人们了解活体脑的功能和结构提供了便利途径,而关于精神分裂症脑部异常的研究主要涉及3个方面。第一,通过CT或MRI寻找使精神分裂症易感性升高的脑部损伤部位;第二,应用功能性影像学技术,如PET、SPECT、fMRI,观察局部神经元活动情况,从而建立神经系统功能障碍与精神分裂症临床特点之间的相互联系;第三,通过脑组织的分子结构图像,明确神经元功能缺陷的病理过程的本质,如采用PET、SPECT观察神经递质受体,或用MRS检测神经化学的变化。

1、结构性影像

精神分裂症的全脑体积缩小和脑室扩大是比较一致的观点,而且灰质的体积缩小更为明显。CT发现精神分裂症患者脑室扩大而脑组织体积缩小。关于脑组织缩小的部位说法不一,有的认为在颞叶,特别是左侧颞叶,有的认为存在普遍的体积缩小,而以额、颞和枕叶明显。脑室扩大在疾病的早期就可被查出,与病前功能缺损、阴性症状、治疗效果差及认知功能缺损有关。与病程无明显相关性。虽然CT异常具有临床意义,但无诊断特异性。因为同样的异常在AD和酒精中毒的患者中也可见到。部分精神分裂症患者脑室扩大,而另一些具有活动性症状的患者使用多巴胺阻断剂疗效良好,这些现象使Crow(1980)提出精神分裂症两类病理过程的假说,这就是Ⅰ型和Ⅱ型精神分裂症。Crow认为,阴性症状与脑组织缺失和脑室扩大有关,但CT未提供这方面的证据。大多数研究显示,脑室扩大与临床的认知功能和神经心理学功能缺损有关。另一些学者试图寻找特异的认知损害与脑组织缺失的定位关系,如Raine等(1992)发现,额叶体积缩小与神经心理测试中额叶功能检查得分减少相关。以血浆高香草酸水平作为多巴胺能活性的指标,Breier等(1993)发现,精神分裂症患者在药物诱导的应激状态下多巴胺能活性异常增高,并认为多巴胺能反应的幅度与额叶体积呈负相关。

MRI的优势是能够区分灰质和白质,能测出特别脑区结构的大小。使精神分裂症脑部结构异常的研究从大体结构异常,发展到研究特异区域的异常。然而,尽管与精神分裂症有关的可能脑区较多,但肯定的区域较少。最早的MRI研究发现,精神分裂症患者存在选择性的额叶、大脑总体积和颅内体积缩小,提示上述异常与神经发育不完善有关,而非日后的退行性改变。

关于额叶的变化是众多研究的焦点之一,由于前额叶执行着较多的皮质功能,这些功能在精神分裂症患者中受损明显,包括执行功能、抽象思维和工作记忆能力等,因此对这一部位的研究较多。近年来研究发现,慢性和首发患者中存在额叶萎缩,同时还有丘脑、杏仁核、海马、基底核和颞叶萎缩,其中颞上回的体积缩小与幻听有关。Andreasen是首次用MRI研究并报道额叶缩小的学者,以后有不少研究证实了这一点。如对前额叶皮质进行的研究结果提示,前额叶背外侧皮质区面积与认知能力存在负相关。国内研究人员在对38例精神分裂症和34例对照组脑部MRI的研究中发现,精神分裂症的哈氏值,侧脑室体部指数,第三脑室、左额叶脑沟、胼胝体前后径及面积均与对照组有显著差异,这提示精神分裂症存在侧脑室,尤其是侧脑室前角和第三脑室、左侧额叶脑沟的扩大和胼胝体缩小,再一次表明额叶结构的改变在精神分裂症中的重要意义。该项研究还发现,Ⅱ型精神分裂症患者的侧脑室前角、第三脑室和左额叶脑沟大于Ⅰ型的患者,胼胝体前后径和面积小于Ⅰ型,表明阴性症状与脑萎缩有关。<30岁的患者与>30岁的患者相比,脑部结构异常无差异,由此提示早年的神经发育障碍可能是引起患者脑部异常及后来发生精神分裂症的原因。

颞叶-边缘系统对精神活动具有不同寻常的意义。目前大量研究证实精神分裂症患者的这一部位也存在萎缩,体积减小约8%,以左侧更明显。此外,颞上回的变化与幻听、思维障碍等阳性症状的关系密切,很值得进一步研究。

SPECT研究发现精神分裂症患者脑血流从前到后发生阶梯性改变,最严重的损害发生在额叶,左侧重于右侧。患者几乎每个感兴趣区与其他任何一个感兴趣区的血流灌注之间均存在显著相关性,而在正常人中只有特定区域之间存在相关性。这一结果提示,大脑各区域之间的互动关系在精神分裂症和正常人之间存在差异,可作为精神分裂症脑神经功能变化及失调的一种信号。

比较静息和激活状态下精神分裂症患者的脑血流灌注,发现在静息状态时,患者背侧前额叶皮质区血流量显著减少。在激活状态时,正常人该部位的血流灌注增加,而患者并没有增加。未曾用药治疗的精神分裂症患者在静息状态下前额叶灌注高于正常人;在激活状态下患者该部位灌注不会增加,而正常人则会显著增加,提示精神分裂症患者在发病时就存在前额叶功能障碍,与结构性影像学的发现一致。

国内研究人员提出,精神分裂症脑血流灌注的异常主要在额叶,并与视觉诱发电位P300振幅的异常相吻合,因此可认为精神分裂症存在额叶整合功能异常,与其阴性症状密切相关。对首发的精神分裂症患者进行认知激活前后的SPECT检查,比较激活前后SPECT图像变化的情况。结果为静息状态下患者与正常人相比,存在颞叶和额叶的灌注改变;激活时,阴性症状为主的患者额、颞叶血流无明显增加,而阳性症状为主的患者上述部位血流灌注增加明显高于阴性症状为主者。症状越轻,增加越明显。

晚发和早发精神分裂症的图像特点不尽相同,前者表现为双侧额叶和颞叶血流灌注下降,左半球与右半球的灌注比值下降。左颞叶血流灌注下降对判别患者和对照组最敏感。后者也表现为额叶的低灌注,左额更明显,但颞叶血流灌注下降不明显。

精神分裂症各症状群的脑血流灌注特点研究表明,思维形式障碍及夸大妄想与双侧额叶及颞叶灌注正相关;妄想观念、幻觉行为及猜疑与双侧额叶、扣带回、左侧颞叶和左侧丘脑灌注负相关;阴性症状中刻板思维与左额叶、左颞叶及左顶叶灌注负相关。经药物治疗及临床症状改善后,残存的阳性症状与脑局部血流灌注之间无相关性,而阴性症状与双侧额叶、颞叶、扣带回、基底核及后脑的灌注负相关。

以SPECT技术作为研究药物作用机制的手段,该方面的研究主要包括抗精神病药对局部脑血流灌注的影响及其与临床疗效关系,以及药物治疗前后特定部位的受体结合率的变化。血流灌注方面的研究结果不尽一致,从某种程度上提示抗精神病通过作用于特定的受体和神经递质,而不是通过改变局部脑血流灌注起效。神经递质方面的研究发现,精神分裂症患者D2受体密度指数高于正常人,且变异较大。服药患者的配体结合率均下降,提示其D2受体占有率升高。服用典型抗精神病药者纹状体D2受体占有率较未服药或服用非典型抗精神病药者高,发生锥体外系不良反应者占有率也较高。基础状态时患者和健康人D2受体利用度无差异,使用苯丙胺后患者的D2受体利用度明显下降,而过度的多巴胺释放与患者某些症状的加重有关。从未用药的精神分裂症患者,用药3天后,基底核与额叶的配体结合率比值的变化与疗效和锥体外系不良反应明显相关:疗效好,不良反应小的患者比值下降;而疗效差,不良反应大的患者比值上升。这提示抗精神病药会引起后一类患者基底核D2受体的上调。

PET能更清晰地观察不同刺激下脑部的激活状态、某些药物对脑部的激活情况、特异性中枢部位的受体占有率、各相关部位的动态变化,以及药物血浓度及临床疗效间的关系等。PET的受体研究结果表明,精神分裂症患者5HT2受体并不减少。患者的锥体外系不良反应与D2受体占有率有关,后者是剂量依赖性的,且与患者的年龄有关。

精神分裂症的fMRI研究常与其认知缺陷症状研究联系在一起。认知功能研究发现精神分裂症患者的认知缺陷症状涉及多个领域,如记忆力、注意力、执行功能及整合功能等。不同学者针对上述不同认知缺陷设计使用了不同fMRI认知研究模式,其中,记忆力(尤其工作记忆)的fMRI研究最多。精神分裂症患者工作记忆的fMRI研究结果并不一致,较多研究支持精神分裂症患者(包括高危后代)额叶背外侧(DLFC)及顶叶后下部的激活低下,但也有一些相反的结论,得出额叶激活增加。此外,Fletcher等研究发现随着言语性工作记忆容量的增加,对照组的DLFC激活增加,而精神分裂症患者上述部位的激活却随着容量的增加而减少;Stevens等和Barch等研究发现言语性工作记忆较非言语性工作记忆激活低下更明显,可能反映精神分裂症患者言语性工作记忆的缺陷更明显。至于治疗前后的fMRI研究极少,Wexler等用系列单词位置记忆测验研究了认知训练对认知功能的影响,8例病情稳定的患者接受为期10周的记忆训练,发现认知训练后精神分裂症患者左侧额下回的激活较训练前明显增强;Wykes等用倒数n项测验(n=2)研究精神分裂症患者认知治疗前后的变化,发现认知治疗后精神分裂症患者与工作记忆有关的脑区(尤其额叶)激活明显增加。国内刘登堂及江开达等也运用fMRI对首发精神分裂症患者进行了研究,以倒背数字作业测验作为刺激模式,倒背数字作业测验主要测定被试者对语言材料信息的保持功能,同时有选择性注意及执行控制的认知成分参与。研究发现,治疗前首发精神分裂症患者的左侧DLFC(主要是左侧额上回)、左侧额叶腹外侧(VLFC)及左侧顶叶后下部(左侧顶上小叶及左侧缘上回)的激活低下,这与上述已知有关研究结果基本一致,提示精神分裂症患者在发病初期就存在工作记忆(主要是言语性工作记忆)缺陷。用利培酮或氯丙嗪治疗2个月后复查fMRI,发现利培酮治疗后,精神分裂症患者的左侧额上回及左侧额下回的激活低下明显改善。氯丙嗪治疗后,精神分裂症患者的左侧额上回及左侧额下回的激活低下也有改善,并且,利培酮组及氯丙嗪组在治疗前后各脑区的变化并未发现明显差异。进一步分析原因,这可能与本研究所取样本均为以阳性症状为主的首发精神分裂症有关,治疗后两组患者的阳性症状均明显改善,与阳性症状有关的认知缺陷症状亦改善。若进一步随访,两组之间可能有差异。

(1)脑部静息状态的研究:

对某类疾病患者静息状态下脑部功能的研究往往是作为这类疾病影像学研究的开始工作,产生的研究结果也多被用作基线数据,用于和其他非静息状态下的结果作比较。

精神分裂症患者静息状态下局部脑血流与健康对照组并无差异,所不同的是其额叶相对后部脑区而言活性并不增加,而在健康对照组中这一特性较明显,特别在前额叶皮质区表现得更为突出。尽管有另一些研究并不支持这种结论,但据此提出的精神分裂症低额叶功能;已成为至今为止有关精神分裂症的经典学说。此后,运用SPECT和PET技术也发现了相同的结果,特别是在前额叶和左侧额叶皮质区。关于精神分裂症患者静息研究的另一重要发现是基底核活性增加,这似乎是抗精神病药物治疗后的继发现象,与健康对照组服用单一剂量抗精神病药物后壳核活性增加的现象相吻合。

对上述结果的解释中遇到的最大问题是难以确定被检查对象在所谓静息状态下的认知活动情况。因为在静息状态;下,患者依然存在的情感和认知活动因人而不同,这一不同则造成相应脑部区域的不同功能状态。研究人员甚至已证实不同的静息状态下(闭眼、塞耳、闭眼并塞耳),健康人会表现出不同的脑部功能状态,他们因此认为静息状态是一个不恰当的名称。尽管如此,有关静息状态的研究还是提供了部分精神障碍脑功能缺损的依据,这为进一步研究这些疾病的特质提供了可做对照的基线,而如何使静息状态成为真正意义上的静息,也已经是该领域内新的探索方向。

(2)认知激活状态下脑功能的研究:

采用认知激活任务,测量受试者在完成任务时的脑功能状态是精神疾病研究中使用较多的影像学方法之一,为在线评估脑功能提供了途径。如使用激活前额叶皮质区的认知任务对精神分裂症认知功能进行研究就是一个范例。这些认知任务包括持续作业试验、威斯康星卡片分类试验、瑞文渐进模型试验和工作记忆试验等,精神分裂症患者在完成上述作业时,前额叶激活水平较对照组低下。由于精神分裂症患者通常的行为应答和反应水平均在较低水平,所以这类研究存在的问题是,无法肯定受试者在进行认知任务的同时脑部功能是否被在线成像,或即时成像,同时也无法确定前额叶激活水平低下是精神分裂症应答和反应水平低下的原因还是结果。为回答后一问题,研究人员设计了这样的方案,即对有着与精神分裂症患者类似的低应答和反应模式的亨廷顿病(HD)的患者进行威斯康星卡片分类试验,但HD患者未表现出低额叶激活水平。这至少从一定程度上说明,无法将低额叶激活水平简单归因于低应答水平。

用H215O PET技术检查精神分裂症患者,完成多级记忆任务时的前额叶皮质血流情况。当任务为回忆几个单词时,患者完成任务的情况和其前额叶的激活情况均与对照组相似;当要求回忆的单词数量增加时,患者对任务的完成情况变差,且该临床表现与患者的前额叶血流无法随认知任务的负荷加重而相应增加有关,提示患者前额叶对认知任务的响应能力下降可能仅在患者无法完成认知任务的要求时才会显现。

此外,精神分裂症患者前额叶激活的异常因所采用的认知激活任务的特点不同而呈现不同情况。如患者在完成语词流畅性任务时表现出前额叶低激活水平,而在完成语意决定任务时则不出现这一现象。尽管上述两项任务均属语词加工任务,并都与前额叶激活有关,但前者的要求是根据提示产生词汇,而后者要求对外部的刺激语汇进行分类。因此推测精神分裂症患者前额叶低激活水平与其内源性的合成能力缺陷有关。

(3)精神症状的研究:

①症状群与局部脑功能关系的研究:

精神分裂症患者存在3组较具特征性的临床症状,即阴性症状、思维障碍和阳性症状(即幻觉和妄想)。用PET检查患者局部脑血流的方法,发现阴性症状与前额叶血流呈负相关;思维障碍与扣带回的功能相关;而幻觉与妄想与颞叶中部皮质区的血流相关。

如果将抑郁症的症状分为3组,采用相同的方法对抑郁症进行研究后发现,其中的焦虑症状与扣带回后部和顶叶下部皮质区的血流正相关;精神运动性迟滞和抑郁情绪与左背侧前额叶和顶叶皮质区血流负相关;而认知功能则与左侧前额叶中部皮质血流正相关。此外,还发现无论是单相还是双相抑郁,患者腹侧皮质区相对胼胝体膝部有功能异常下降;而在双相躁狂患者,则表现为该部分功能上升。这一现象提示该区域的功能状况可能是情感状态依赖性的,即随情感状态的变化而变化。

②症状发作时的即刻脑功能研究:

一些研究人员认为比较相同疾病诊断的患者发生某一症状的当时和不发生症状时的脑部功能情况,是揭示症状特质更为直接的方法。他们比较了有幻听症状的精神分裂症患者和无幻听症状的患者的脑部功能,发现有幻听症状的患者颞叶外侧部的代谢水平相对较低,而右下侧额叶区的代谢相对较高。另有研究比较同一组患者在存在丰富幻听时和幻听症状缓解后的脑功能。对有幻听症状的患者,要求其在听见幻听时移动其手指,试验人员则在看见其手指移动的当时进行脑功能成像。结果发现成像当时有幻听的患者左下额叶区的局部血流较无幻听的患者升高,左侧前扣带回和颞叶皮质的血流也相对较高。其他研究人员重复上述试验时,将移动手指的要求改为揿按钮,结果提示幻听与纹状体、丘脑和颞叶中部皮质区的功能有关。

这些试验均以捕捉症状发生当时的脑功能变化为目的,但存在这样的缺陷,即精神症状常常是一种主观体验,试验数据的质量将最终取决于患者报告其症状的可信度和忠实度。而且,标记症状发生的过程,如移动手指或揿按钮这些动作本身也可能影响脑部的功能状态。

对精神症状进行横向研究是指对出现于不同疾病中的同一类症状进行研究,这一方法尤其适用于精神科,因为诸如妄想、抑郁和幻觉常在不同的精神疾病中出现。一系列的研究比较了继发于HD和帕金森病(PD)的抑郁与神经影像功能的关联。部分结果提示,双侧眶部、前额叶下部和前颞叶皮质区在两组患者中均呈低代谢;也有部分研究支持伴抑郁症状的PD患者表现为双侧额叶中部和前扣带回皮质区低代谢水平。尽管结果不同,但均提示抑郁症状本身可能独立于其所伴发的疾病,与联系额叶、颞叶皮质和纹状体神经通路的功能相关。这一神经通路的功能缺损将可能导致原发性抑郁,或与基底核部位相关的其他疾病。此外,对伴有精神运动贫乏的精神分裂症和伴有精神运动性迟滞的抑郁症进行比较研究后发现,这类症状与左背侧前额叶皮质区(DLPFC)的功能下降有关,而与其伴发于何种疾病无关。从上述研究可知,脑部存在着某些特定结构区或神经通路,一些精神症状的发生可能与这些部位的功能有关,而与症状发生于何种精神疾病无关。

3.神经受体影像学技术

对精神分裂症神经递质理论的研究 精神分裂症是目前众多精神障碍中神经递质理论相对完善的一个,主要涉及多巴胺和5-HT两大递质系统,有关方面的分子影像学研究的重点也多集中于此。此类研究的主要设计模式可分两类:一类称为临床研究,目的是了解精神疾病在神经递质和受体等神经化学方面的异常,并进一步了解疾病的病理生理机制;另一类是受体占位研究,用于更好地了解药物的作用机制和途径。

中枢的多巴胺受体主要位于皮质和纹状体,由于适合于皮质多巴胺受体的放射性配体的开发和研制较晚,因此关于纹状体多巴胺受体方面的研究较多。临床研究证实,精神分裂症患者纹状体的多巴胺D2受体密度高于正常对照组。使用安非它明以刺激多巴胺的释放,释放的高峰与安非它明所致的一过性精神症状明显相关,这一现象与患者以往是否使用过抗精神病药无关;而且,上述现象仅在患者疾病加重时出现,在症状缓解后消失。对于该现象最常见的解释是患者的多巴胺释放因安非它明的刺激而增加,另一解释则是患者的D2受体对于多巴胺的亲和力增加。

安非它明刺激试验的缺陷在于突触间隙多巴胺的变化是由于非生理性刺激引起的,而且试验也未能提供有关突触间隙多巴胺基线浓度的数据。使用A甲基旁酪氨酸(AMPT)以抑制多巴胺的合成,并通过配体与突触后D2受体结合率的增加来评估抑制前突触间隙多巴胺的基线水平及其与突触后D2受体的结合率。由于上述配体与突触后D2受体结合率增加现象仅出现于体内试验,而未在体外试验中出现,因此提示该现象与受体上调无关,而是由于内源性的多巴胺消耗和原本被多巴胺结合的D2受体重新被解离有关。由上述试验证实,精神分裂症患者的疾病发作期,其D2受体与多巴胺的结合率高于健康对照组,这与患者突触间隙多巴胺水平较高的假说相吻合。

此外,使用特异放射性标记的配体对多巴脱羧酶和多巴胺转运蛋白的研究也同样证实了精神分裂症患者的多巴胺水平增高。

目前的“受体占位研究主要用于对药物的受体作用机制的研究及经典与非经典抗精神病药物的比较研究。一般经典抗精神病药的D2受体占有率为70%~89%,而氯氮平占有率为28%~63%。即使将前者的剂量加至临床使用剂量的上限,后者则用临床使用剂量的下限,它们各自的受体占有率仍维持在原来的范围内,提示D2受体占有率与药物剂量无关,而是药物特性的一个指标,可用于区分经典与非经典抗精神病药。然而对利培酮和奥氮平这两类非经典抗精神病药的研究结果不支持这一说法,因为两者的D2受体占有率均随剂量的加大而升高。

关于5-HT的临床研究目前尚无重大突破,原因是其配体的非特异性结合率高,标记/干扰率低,血浆内的游离物难以测量,脑内清除率低。受体占位研究结果表明,5-HT2A受体的拮抗作用是非经典抗精神病药物区别于经典抗精神病药的特征,而,5-HT2A受体阻断后所致临床症状的改善依然是今后研究的方向。

4.神经化学理论

精神分裂症的生化假说颇多,以单胺机制、氨基酸类神经递质、神经肽方面的研究较为突出。

(1)单胺机制与精神分裂症:

与精神分裂症有关的单胺包括多巴胺、去甲肾上腺素和5-HT。单胺假说提出,上述每一种单胺以及它们共同的降解酶-单胺氧化酶(MAO)均与精神分裂症的病因有关。

①多巴胺:

经典的精神分裂症多巴胺假说认为,精神分裂症与中枢神经系统多巴胺功能亢进有关。这一观点作为精神分裂症主要的神经化学假说已持续了30多年,正反两方面的依据都有,但都没有突破性进展。

多巴胺受体的研究是另一条途径。Bowers(1974)和Crow等人(1976)曾提出,精神分裂症中枢多巴胺功能的活跃可能并非由于其代谢增加,而是由于多巴胺受体的敏感性增加,以后Kebabian和Calne(1979)将多巴胺受体分为D1和D2两种亚型。当时认为D1受体与腺苷酸环化酶结合,D2受体与丁酰苯类的抗精神病药物有较高亲和力,而且精神分裂症与D2受体有关。随着分子生物学技术的应用,人们对多巴胺受体亚型的认识有了进一步的深化。目前,已有5种多巴胺受体亚型(D1~D5)被克隆和排序,其中D1和D5属于D1型,D2、D3、D4属于D2型。不仅如此,关于脑部mRNA对各亚型表达的研究也取得了进展。

②多巴胺理论的修正:

由于以往的多巴胺假说存在不容回避的缺陷,因此,需要一种更全面的理论来为此作出解释。这里将对多巴胺与其他神经递质相互作用方面作一回顾,同时也将对多巴胺受体亚型方面的研究作一介绍。

分子生物学技术已证实以往的D1、D2代表的并不是两种受体,而是两个受体家族。D1家族中包括D1和D5受体(或称D1A、D1B),D2家族包括D2、D3和D4受体。D3和D4亚型是目前研究的焦点。

D3亚型较多分布于基底核腹侧靠近边缘系统的部分,这一部位被认为与思维功能的关系密切,因此在精神分裂症的多巴胺研究中备受关注。一种高度选择性的D3拮抗剂U99194A(对D3的亲和力是D2的20倍)被证实在体外和体内都具有多巴胺能特性的行为激活作用,但并未增加多巴胺的释放,故可能作用于突触后膜。据此认为D3亚型与D2相反,具有行为抑制作用。试验证明选择性的D3激动剂在不改变多巴胺释放的剂量下,具有行为抑制作用,这是对上述假设的支持。不仅如此,研究者们由此推测精神分裂症的阳性和阴性症状分别与D3介导的多巴胺能不足和过度有关。

氯氮平对D4亚型的亲和力较高。尸脑研究数据表明,在精神分裂症患者中D4受体密度为对照组的数倍。上述发现将激励研究者们对D4亚型作进一步探讨。

多巴胺能药物能用来阻断阴性症状吗?选择性多巴胺自身受体拮抗剂能阻断多巴胺自身受体(D2和D3)而使多巴胺释放增加。在阻断突触后多巴胺受体方面,因其对行为抑制性D3的作用强于对激动剂D2作用,所以能避免多巴胺释放增加所致的过度激动和成瘾。上述作用的综合使这类药物成为温和的行为激动剂。多巴胺受体部分激动剂主要于D2受体家族,对自身受体的作用明显大于对突触后膜受体的作用。这类药物引起行为抑制,但程度轻于经典的抗精神病药所致的抑制作用,如僵住。事实上,抗精神病药物所致的僵住会因这类药物的使用而减轻。这类药物具有抗精神病作用而没有锥体外系不良反应。

③主要多巴胺能通路

的功能性解剖及其与其他系统的联系:Carlsson(1990)提出纹状体对丘脑具有抑制作用,并认为皮质-纹状体-丘脑-皮质通路是负反馈回路。中脑纹状体的多巴胺能通路对纹状体的投射神经元起抑制作用,因此具有行为激活作用。相反,谷氨酸对后者起兴奋作用。谷氨酸与多巴胺在纹状体中的作用是相互拮抗的。如果增加多巴胺能或减少谷氨酸能冲动,从而使纹状体作用降低,就会引起警觉性增高和精神运动性兴奋,并使丘脑向皮质传播更多的感觉输入。当上述改变超过一定限度后,使皮质的整合能力相对不足,就会引起以阳性症状为主要表现的精神病。多巴胺功能过度时也会引起运动功能解体,表现为无目的的刻板行为。

上述纹状体对丘脑的抑制作用是通过一条间接通路介导的,而直接通路仅包含两组GABA能神经元,其作用与间接通路相反。它能介导兴奋性谷氨酸能输入从皮质通过纹状体和苍白球中部(黑质的网状部分)到达丘脑,并因此刺激丘脑和激活行为,所以这是一条正反馈回路。直接通路介导的多巴胺能向纹状体的输入,具有兴奋纹状体神经元的作用,因此直接通路的多巴胺具有行为激活作用。至此,我们知道在直接和间接通路上的多巴胺分别具有兴奋和抑制作用,它的重要意义在于多巴胺在纹状体的正、负反馈平衡方面起着调节作用,即低多巴胺能冲动引起负反馈,而高多巴胺能引起正反馈。但上述直接和间接通路的理论只是一种假说。

当在突触后水平研究谷氨酸和多巴胺对行为的相互作用时,发现了D1、D2激动剂的作用不同。D1受体的激动作用受到谷氨酸能冲动的抑制,而D2受体的激动作用与谷氨酸能系统的作用相一致,具有行为激活作用。这就是说,谷氨酸既能抑制又可激活行为,其最后的作用要看它与D1或D2受体相互作用的程度而定。

④去甲肾上腺素:

1971年,Stein和Wise提出精神分裂症患者缺少目标导向性的行为,可能与它们皮质去甲肾上腺素系统的功能缺损有关。关于去甲肾上腺素与精神分裂症关系的研究,主要集中于两个焦点:多巴胺β羟化酶(DBH)、3-甲氧基4-羟基苯乙二醇(MHPG)。

DBH在多巴胺向去甲肾上腺素的转化中起催化作用,是去甲肾上腺素能神经元的标记酶。精神分裂症患者尸脑中的DBH活性显著低于对照组(Stein和Wise,1973),由此认为患者去甲肾上腺素能神经元有缺损。Hartmann(1976)提出脑部DBH活性的下降可能导致多巴胺积聚和去甲肾上腺素浓度下降,这两种单胺间平衡关系的破坏构成了精神分裂症的神经生化基础。但对此尚有不同观点。

MHPG是中枢去甲肾上腺素代谢的主要终产物,以游离或结合形式(硫酸MHPG和葡糖苷酸MHPG经尿排出。Joseph等提示,严重的精神分裂症可能与中枢去甲肾上腺素功能不足有关,但他在以后的研究中未能重复这一结果。另外,尸脑中去甲肾上腺素受体可用α和β亚型受体的配体来检测。近年来的研究发现,精神分裂症患者边缘系统的β1和β2受体分别异常。

⑤5-HT:

中枢5-HT神经元沿脑干的中缝核分布,发出长轴支配从脊髓到皮质的整个神经系统,向前投射至前脑,向两侧投射到新皮质的广泛区域。5-HT的影响涉及多个生理系统,特别是与觉醒水平、睡眠-觉醒周期、心境、食欲和性行为有密切关系。

Wooley和Shaw(1954)发现,与5-HT结构相同的药物能改变动物的行为,并能导致人的思维紊乱。他们因此首先提出,精神分裂症与5-HT不足有关。以后Manowitz等人(1973)发现,精神分裂症患者血浆中色氨酸的浓度低于对照组,但口服大量的色氨酸未能产生相应精神症状的改善,而且如果与单胺氧化酶抑制剂(MAOI)联合,还会加重某些患者的症状。于是,又有人提出精神分裂症患者脑部的5-HT功能并非不足而是增强。

目前认为,5-HT至少有15种受体亚型,每一受体亚型又可再分型,如5-HT1又包括5-HT1a、5-HT1b、5-HT1c、5-HT1、5-HT1e。分子生物学研究已证实了上述分类。由于经典抗精神病药物对阴性症状疗效欠佳,容易引起锥体外系不良反应,而非经典抗精神病药物在很大程度上克服了这些缺陷,而且这些药物均在拮抗D2受体的同时,拮抗5-HT2受体,故对5-HT与精神分裂症的关系又引起关注。Ohoha等人对5-HT在精神分裂症中的作用曾做过这样的总结,认为精神分裂症患者前额叶皮质5-HT能机制的改变,说明大脑皮质无法对皮质下进行适当的抑制,从而导致多巴胺能活动亢进。其他有关方面的研究也着重于证实5-HT和多巴胺的互动关系。目前比较肯定的观点是,阴性症状由边缘系统多巴胺能神经元的激发点燃受到抑制所致,而对5-HT2的拮抗能恢复多巴胺能神经元的这一功能,从而改善阴性症状。对黑质纹状体系统多巴胺的拮抗可致锥体外系不良反应,而对5-HT2的拮抗解除了其对多巴胺的抑制,使多巴胺的释放轻度增加,抵消部分多巴胺的拮抗作用,减少了锥体外系不良反应。但仍有一些问题尚无答案,如除5-HT2外,还有哪些亚型与精神分裂症有关5-HT与精神分裂症的关系是直接影响神经递质系统,还是通过多巴胺系统间接作用的?

(2)氨基酸类神经递质与精神分裂症:

这一类的递质主要包括抑制性的GABA和激动性的谷氨酸。

①GABA:

Robert(1972)首次提出精神分裂症患者GABA系统缺损,以后的学者又相继建立GABA与多巴胺在纹状体和边缘系统相互作用的理论,认为精神分裂症GABA功能缺损导致多巴胺活动过度,而测定谷氨酸脱羧酶(GAD,一种使谷氨酸脱羧形成GABA的酶,也就是GABA能神经元的标记酶)活性的试验证实了这一理论。人们对精神分裂症患者及其死后的尸脑研究均得到了大致相同的结论。但究竟是哪一部位的GABA功能低下,尚无定论。Reynolds等人(1990)通过测定GABA的吸收位点来评估突触前膜GABA能神经元的总量,发现精神分裂症患者双侧海马的吸收位点减少,左侧半球减少更加明显。他们认为,海马GABA神经元的缺少会导致边缘系统多巴胺活动的脱抑制。GABA受体的配体结合研究,至今已发现精神分裂症患者的前额叶皮质、尾状核及扣带回配体结合增加。药理学方面尚未找到支持GABA能缺陷是精神分裂症病因的依据,GABA激动剂无治疗作用。

②谷氨酸:

谷氨酸是最重要的中枢神经系统激动性递质,作为大脑皮质内锥体细胞(皮质的主要激动性神经元)的主要递质,构成皮质间的联络纤维。另一类谷氨酸纤维形成向基底核和边缘系统的皮质投射纤维,或环行于海马内。皮质联络纤维汇集于皮质的某些部位,后者对来自初级感觉区的皮质和其他的皮质联络区的信息进行整合。许多精神分裂症的症状均源于皮质整合功能的损害。

以往对精神分裂症患者脑脊液中谷氨酸水平进行过研究,但始终没有一致和肯定的结论。在谷氨酸受体水平对皮质通路上的谷氨酸能连接作用所作的研究主要集中在颞叶,包括边缘系统,以及额叶皮质。现在普遍接受的观点是精神分裂症的谷氨酸功能在颞叶缺损,而在额叶升高,以左侧缺损明显。提示精神分裂症与颞叶谷氨酸能神经元分布异常有关,且有异常的脑功能侧化现象,而在额叶眶部的谷氨酸能神经元分布过度。

N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)是谷氨酸受体系统的一个亚型,近来NMDA功能低下与精神分裂症的关系为探索精神分裂症的神经生化机制的研究热点。苯环己哌啶(Phencyclidine)是一种拟精神病制剂,为NMDA非竞争性拮抗剂,使用后可导致正常人出现精神分裂症症状或使原有精神分裂症症状加重或复发,故目前主要是利用PCP来探讨NMDA与精神分裂症的关系。1993年Steinpreis总结PCP对健康人所致的精神分裂症情况,认为是由于PCP阻断了NMDA受体,引起NMDA功能低下的缘故。1998年Adams证明NMDA拮抗剂PCP可加剧或诱发精神分裂症症状。因此,研究者推测,NMDA异常将导致神经元移行(migration)、突触连接减少、神经元变性和凋亡。越来越多的证据提示,非典型抗精神病药物治疗精神分裂症的基础与其逆转NMDA功能低下有关。精神分裂症尸脑证明,前额叶和丘脑的NMDA受体密度和数量明显低于正常人。

(3)神经肽与精神分裂症:

近年来有许多关于神经活性肽的研究,已有至少40种肽类被确认存在于哺乳动物脑内。某些神经肽类,特别是阿片,在精神分裂症病因学方面的作用已引起了关注。Bloom等人(1976)发现,小鼠脑室内注射内啡肽后出现明显的紧张症状,因此推测精神分裂症可能与脑部生成过多的阿片有关。同年,Jacquet和Marks报道,给小鼠脑部导水管周围灰质注射内啡肽后产生抗精神病作用。于是认为,精神分裂症是由于内源性抗精神病系统功能低下造成的,如中枢阿片功能缺损。这些假说均未在以后的研究中得到一致性的肯定。曾经用高亲和性的配体结合试验来检查患者尸脑的阿片受体,仍未取得一致结果。研究人员对阿片以外的其他神经活性肽也进行过研究,如缩胆囊素-33,均未获得肯定结论。

我国的精神分裂症的疾病基因研究也在大规模展开,但多集中于病例—对照研究,部分研究已向以核心家系为基础的候选基因的相关性研究,如上海、北京等地。在基因定位方面的研究,则主要由上海中国科学院贺林教授主持,承担中国科技部“863”计划“精神病遗传资源收集项目”和“973”计划“疾病基因组学”中的“精神疾病的相关基因研究”,主要着眼于核心家系的基因组扫描分析。华西医科大学则展开了以患病同胞对为基础的非参数连锁不平衡研究,试图找出决定中国人中精神分裂症的致病基因。但对于精神分裂症高发家系的基因组分析,国内还没有类似研究。

新乡医学院、北京精神卫生研究所合作展开的研究于43个核心家系(同胞中有≥2例精神分裂症患者)分析了多巴胺D2受体基因启动子(DRD2P)、5-HT2A、COMT、MAOA 4种功能候选基因多态与精神分裂症的关系。其连锁研究结果显示,MAO-A基因941A或DRD2p基因241A可能对精神分裂症的发病具有保护作用,MAO-A基因941G或DRD2P基因的241G则可能增加个体对精神分裂症的易感性。相关分析结果则证实,除5-HT2A外,MAOA、DRD2P和COMT多态标记基因型与精神分裂症的部分症状有不同程度的相关。从遗传学上支持了精神分裂症的多巴胺病因学假说,并首次提出这4种候选功能基因在精神分裂症病因中作用存在差异:MAOA>DRD2P>COMT>5-HT2A。

上海的江开达研究小组则展开了基于人群的精神分裂症病例对照研究。5-HT2A受体基因多态:一般精神分裂症患者的A2/A2基因型频率显著高于正常人,而慢性精神病患者则无异常;在核心家系中采用HRR法分析后,T102C多态与分裂样精神病的易感性有关,基因型A2/A2及等位基因A2是分裂样精神病的风险因子。

5-HT6受体基因杂合子C/T基因型与精神分裂症呈负相关(RR=0.47,95%CI:0.25~0.88),但未证实DAT、COMT、D2DR、D3DR及D4DR受体基因的精神分裂症发病风险中的作用。

武春燕等(2000)在上海地区验证了NT-3基因G1u/G1u基因型与精神分裂症有关联(OR=8.89,P<0.05)。邓红等(2000)在115个中国病例家系中观察到该NT-3基因的启动区微卫星多态的147bp等位基因与精神分裂症存在连锁不平衡,尤其症状较重患者中更为显著,说明NT-3基因可能与精神分裂症某些亚型相关联。

由于精神分裂症的临床异质性和遗传异质性,且遗传与表型间缺乏一一对应的关系,加之环境因素的作用,使得精神分裂症的致病(易感)基因研究结果不尽一致。近年来国际上已有观点认为,选择遗传上具有同质性的群体、严格限定诊断标准及症状和严重程度分类,结合更多有意义的生物学表型如脑室体积、P50和P300听觉诱发电位、神经心理学测试结果等,进行精确的表型界定,利用高效能的统计方法以及高、新的分子生物学技术,诸如DNA池、DNA芯片、蛋白质组学技术等,都将有利促进精神分裂症致病或易感基因的早日阐明。

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张勇 | 天津市精神卫生研究所 | 心境障碍科

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