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高心病

(高原性心脏病,高原心脏病)

高心病是怎么回事?

向您详细介绍高心病的病理病因,高心病主要是由什么原因引起的。

高心病病因 主要病因: 高血压长期控制不佳所致

  (一)发病原因

  高原心脏病多发生于平原移居于高原或由中度海拔到更高海拔处的居民,其发病率随海拔高度的升高而增高。本症除低氧个体差异外,劳累、寒冷、呼吸道感染常为诱发因素。

  (二)发病机制

  高心病主要由慢性缺氧引起的右心功能受损。左心室是否亦受累,或受累程度如何尚不清楚。低压低氧是发生高心病的根本,而低氧性肺动脉高压动脉壁的增厚或重建(remodeling)是发病机制的中心环节或基本特征。

  1.肺动脉高压 经临床和动物模型的研究,慢性高原病特别是高心病的肺动脉压有异常升高。Hultgren在秘鲁(4206m)报告16例Monge病血流动力学的变化,平均肺动脉压为44.47mmHg,平均肺血管阻力为531sce-cm2;杨氏等在青海(3950m)报告,混合型慢性高原病的肺动脉平均压为30.7mmHg。长期持久的低氧性肺血管收缩和肺动脉高压,使右心后负荷逐渐加重,并发生右心室代偿性肥厚,当病程继续发展,心脏储备力进一步减退;同时缺氧可损伤心肌细胞,使心肌收缩力减弱,心输出量降低,最终导致右心衰竭。关于低氧性肺血管收缩的机制,虽进行了许多研究,确切的机制尚未清楚。目前较公认的看法是:

  (1)血管活性物质的作用:肺对血管活性物质的控制和调节具有独特的作用。肺血管内皮细胞是分泌和合成血管活性物质的重要场所,可合成并释放具有舒缩血管作用的两类物质,从而对血管张力有重要调控作用。在舒张血管方面最重要的是前列腺素(prostaglandin,PG)和一氧化氮(nitric oxide,NO),亦称内皮舒张因子(endothelium relaxing factor,EDRF);而在收缩血管方面有内皮素(endothelin,ET)和血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ)。

  PG广泛存在于哺乳动物的各类组织和体液中,其肺组织中含量最高。前列腺素在PG合成酶(prostacyclin syhthetase,PGI3)的作用下转化为PGE2、PGF2、PGD2、PGI2以及血栓素A2(TXA2),TXB2等。PG的生理功能十分复杂,可参与多种组织器官的生理生化过程,但它的作用是有选择性的。PG及其前体、中间产物和代谢物对肺血管有很强的舒缩效应,其中PGI2和TXA2在血液中维持平衡对肺循环的调节起重要作用。PGI2是由血管内皮细胞和平滑肌细胞合成,具有舒张肺血管、降低血管阻力、抑制平滑肌细胞的增殖等作用。而TXA2由血小板合成,其作用与PGI2正相反。研究证实,缺氧使血液中6-酮-PGF1α(PGFlα的氧化物)的含量降低,而TXB2(TXA2的降解产物)增高。厉之瑞测定了平原和高原健康人血浆6-酮-PGF1α和TXB2的含量,发现高原组6-酮PGF1α显著增高,而TXB2减少,T/P比值增大,比平原人高2倍。提示高原缺氧可能损伤肺血管内皮细胞,使PGI2的合成减少,而TXA2的释放增多。最近,Geraci(1999)等用特异表面活性物载脂蛋白-C转录小鼠的基因、即转基因(Tg+)和未转基因(Tg-)小鼠,暴露于模拟5180m海拔5周时,发现Tg+鼠血浆6-酮PGF1α含量比Tg-鼠高两倍,而且肺动脉压正常,在形态学上无明显变化,而Tg-鼠发生肺动脉高压和肺血管壁增厚。说明转基因可增加PGIS cDNA合成,促使血液中PGI2的含量增多,从而抵抗缺氧性肺血管收缩和抑制平滑肌细胞的增生,防止低氧性肺动脉高压和肺血管的重建。近来,有人使用PGIS转基因治疗原发性肺动脉高压和其他血管性疾病得到良好的效果。

  ET由血管内皮细胞合成和分泌。人体有3种ET,即ET-1、ET-2和ET-3。其中ET-1是公认的最强肺血管收缩剂,由21个氨基酸组成的多肽。近代研究表明,无论急性或慢性缺氧均可刺激内皮细胞合成并释放ET,从而使肺血管强烈收缩。血浆ET-1浓度的增高与组织缺氧程度有关。Goerre等对正常人从海平面快速到达4559 m高原时,血浆ET-1浓度比平原增加两倍,并且ET-1的增加与PaO2呈负相关(r=-0.45,P<0.01),而与肺动脉压呈正相关(r=0.52,P<0.02)。另有报道,当大鼠暴露于10%的氧中40min时血浆ET-1浓度达到高峰,而暴露5%的氧中10min内就到峰值。缺氧除了ET-1的增加外,血浆心钠素(atrial natriuretic factor,ANF)和精氨酸血管加压素(arginine vasopressin,AVP)含量也同时明显增高,提示这些多肽类物质虽各有十分不同的生理作用,但对调节肺循环方面有内在的相互联系。有人认为,AVP可刺激血管内皮细胞分泌ET-1;而血浆中ET-1的增加可促使肺血管收缩,肺动脉高压和右心房的牵扯,从而使ANP分泌和释放,因此ET-1是ANP释放的因子之一。高原居民,特别是高红症病人ANP的含量显著升高。ANP可扩张血管,减少静脉回流,阻止肺动脉高压的发生。在慢性缺氧下,ET-1可促使肺小动脉平滑肌增殖肥厚,从而进一步增高肺动脉压。另外,高原肺水肿和高红症病人的血管紧张素转化酶(angiotensin invertase,ACE)的含量比高原正常人高3~4倍,说明急慢性缺氧可促使肺血管内皮细胞合成ACE,并加速血管紧张素I转化为血管紧张素Ⅱ及降解舒血管物质而使肺血管收缩。

  (2)细胞膜离子通道作用:已知细胞膜离子通透性的变化,以及由此而引起的离子跨膜电位,对肺血管舒缩起重要作用。体内血氧分压的高低可调节离子通道的活性;离子的变化对肺血管各有不同的作用,如细胞内K+浓度增加可舒张血管;而Ca2 浓度的增加能收缩血管。细胞外K+和Ca2 在平滑肌细胞膜上有竞争性抑制作用;低氧可抑制肺动脉平滑肌细胞膜的K+内流,细胞膜静息电位去极化及Ca2 流加速,致使细胞内游离Ca2 浓度增加,从而促使肺血管平滑肌收缩,肺动脉压增高。抑制Ca2 内流的钙拮抗剂(异搏定)可有效地治疗肺动脉高压,说明Ca2 与肺动脉高压的发生有一定关系。

  2.肺血管结构重建动物实验及临床资料证实,长期严重缺氧使肺血管出现形态学的改变,其主要表现为肺小动脉中层肥厚及无平滑肌的细小动脉(直径<100μm)肌性化。低氧性血管收缩是导致肺小动脉肌化的初始机制;肌层增厚可进一步促进肺小动脉的阻力增加,收缩力增强,使肺动脉压力更为增高。李氏等在高心病尸检中发现,肺小动脉壁明显增厚,尤其是中层平滑肌增加,血管壁厚度占血管外径之百分比增大。另外,肺血管内皮细胞肿胀,呈圆形向管腔突出,或与管壁呈垂直排列。有人发现,移居于高原的大白鼠肺小动脉壁厚度占血管外径的27.2%,而土生高原鼠兔仅占9.2%,血管壁的增厚与肺动脉平均压呈正相关(r=0.769)。肺血管的重建亦常发生于原发性肺动脉高压,慢性心肺疾病等,但形态学的改变在某些方面不同于单纯缺氧所致的高心病,如肺血管壁的增厚主要以内膜增殖和外膜纤维化为主。慢性肺泡性缺氧所致的肺血管重建主要表现在血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell)的增殖或游走(proliferation or migration),但它的机制尚存在不同的观点和理论。现已知乙酰胆碱松弛动脉环依赖于血管内皮的完整性,说明内皮细胞与邻近的平滑肌间有密切的关系。有人认为,缺氧可直接损伤内皮细胞,减少内源性血管扩张剂(PGI2,NO等)的合成,并释放某些生长因子促使血管平滑肌细胞增殖肥厚。这些因子包括ET-1,ACE,血小板衍生因子(platelet derived growth factor,PDGF),岛素样生长因子(insulin-like growth factor,IGF)等。生长因子是指一些多肽类糖蛋白,这些因子被特定的细胞合成并释放后,给邻近的细胞以信号使之进行复制或表型(phenotype)改变。它们的主要功能是通过细胞的趋化、分裂、吞噬和降解等改变细胞的行为,如细胞的骨架排列,细胞形状和收缩性,从而使细胞增殖和细胞外基质蛋白的生成等。现将直接与肺血管重建有关的生长因子做一简要介绍。

  (1)VEGF可由肺泡巨噬细胞、血管平滑肌细胞和内皮细胞合成,它有两个特异性受体,即Flk-1和Flt-1,存在于内皮细胞中。VEGF的活性需依赖于HlF-1,慢性缺氧使HlF-l的合成增加,进而促使VEGF的基因转录,加速VEGF的合成并释放。笔者用免疫组织化学染色,肺心病病人肺小动脉平滑肌细胞VEGF-Flt出现阳性,而且血管壁越厚,免疫反应就越强。Tuder和Christon分别发现,在慢性低氧性肺动脉高压动物模型中,VEGF-Flk受体mRNA明显增高,肺小动脉中层平滑肌细胞的VEGF-Flt-1呈强阳性,提示VEGF可参与缺氧性肺血管重建过程。

  (2)转化生长因子-β1(TGF-β1):是一种多功能的生长因子。TGF有3种类型:TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3;TGF-β1为分子量25KD的二聚体。它存在于血小板,肺脏等多种组织中;对肺血管平滑肌、血管内膜及肺间质等有较强的增殖及纤维化作用。移居于高原大白鼠肺小动脉和细支气管周围的单核细胞,巨噬细胞和中性粒细胞对抗TGF-β1抗体呈强阳性,而在高原鼠兔未发现此种反应。另外,原发性肺动脉高压和肺心病病人的肺血管平滑肌细胞对TGF-β1也出现阳性。TGF-β1可能由多种细胞分泌,如肥大细胞、内皮细胞、中性粒细胞和肺泡巨噬细胞等,它的活性需要依赖其他细胞因子的存在。

  (3)肥大细胞类胰蛋白酶(mast cell tryptase):早期的研究证实,吸入低氧气体的大鼠肺血管周围肥大细胞密度增加,并出现颗粒,被认为肥大细胞释放某些介质,如组胺等使肺血管收缩。随着免疫组织化学及分子生物检测技术的发展,发现肥大细胞除了释放舒缩血管介质外,还合成和释放很多生长因子,其中Tryptase和chymase(促胰酶)是目前大家熟悉的肥大细胞分泌的多肽生长因子。Tryptase于1981年首次从人体肺组织肥大细胞中提纯的丙氨酸蛋白酶,分子量为110~140KD,是一种大分子量复合物。哮喘病人和吸烟者的肺泡灌洗液中Tryptase的含量极高。最近肺组织细胞培养发现,Tryptase能刺激新的血管生长,认为它是一种新发现的血管新生因子。有人应用单克隆抗体免疫组化染色,发现移居于高原大白鼠肺小动脉周围肥大细胞Tryptase出现强阳性,而高原鼠兔未见任何阳性反应。还发现,施肺减容手术(lung-volume reduction surgery)的慢性肺气肿和肺心病病人肺血管,小支气管周围和肺间质中肥大细胞的密度增加,Tryptase的免疫反应亦呈阳性,肺小动脉周围肥大细胞的密度与血管壁的厚度呈正相关(r=0.87)。Heath等发现在玻利维亚世居于高原人肺组织中,特别是管壁增厚的小动脉周围有大量的肥大细胞堆积,并提出肥大细胞对血管重建的作用似乎比缩血管的作用更重要。

  高心病尸检病理报道极少,国外文献只报道5例,其病理学的主要特点是心脏体积增大,重量增加;右心房、右心室扩张肥厚,右心室重量占全心67%(正常为30%),肺小动脉中层增厚,部分病人血管内膜纤维化,中小肺动脉广泛阻塞性血栓形成肝脏充血肿胀。国内西藏学者报告了20例成人和57例小儿高心病尸检,发现心脏的改变与国外报告相同。光镜下可见心肌特别是右室乳头肌和右心室壁有严重肌纤维变性坏死、钙盐沉积及瘢痕形成。电镜下见肌原纤维溶解、破坏、线粒体肿胀空化,有的可见致密颗粒,内质网扩张和糖原颗粒减少等。肺血管的改变,表现在肺小动脉中层肥厚及无平滑肌的细小动脉(直径<100μm)肌性化。血管壁增厚除了中层平滑肌细胞增殖,血管内膜和外层纤维组织亦出现增生;有的小动脉内皮细胞肿胀、突向管腔致使血管腔变窄甚至阻塞。

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