宫颈上皮内瘤变

　　一、发病原因

　1.人类乳头状瘤病毒感染

近年来随着人类乳头状瘤病毒(HPV)感染与下生殖道关系研究的不断深入，发现HPV感染与子宫颈癌前病变的发生有着一定的关联。HPV感染作为一种特殊类型的性传播疾病是子宫颈上皮内瘤样病变发生的病因。分子生物学及流行病学研究表明人类乳头状瘤病毒有致癌性。HPV根据其致癌性不同可分为不同类型：HPV16，18，45，56为高危型，HPV31，33，35等11种为中危型，HPV6，11，26等8种为低危型。CINⅠ及亚临床HPV感染常为HPV6，11型，CINⅢ80%为HPV16型感染。

　　子宫颈重度不典型增生其细胞内染色体常伴有HPV基因的整合，从而启动E1、E2基因，导致病毒基因在宫颈上皮内的表达，其后E6、E7基因编码合成多功能蛋白从而干扰细胞生长，在16、18型高危的HPV感染者起着重要的细胞癌变作用。高危型HPV E6蛋白可与肿瘤抑制基因p53结合，导致p53降解，E7基因产物是一种核磷酸蛋白与肿瘤抑制基因retinoblastoma基因(PRb)产物结合导致其功能灭活，从而影响其抑制细胞生长的作用。

　　2.其他因素

　　(1)吸烟：

吸烟与宫颈上皮内瘤样病变的发生有一定关系，其降解物尼古丁与致肺癌类似的宫颈刺激性，在宫颈上皮内瘤样病变的发生中起重要作用。

　　(2)微生物感染：

淋球菌、单纯疱疹病毒(HSV)、滴虫感染可增加对HPV的易感性，从而与宫颈上皮内瘤样病变的发生有关。

　　(3)内源性与外源性免疫缺陷：

免疫缺陷病毒的感染可致CIN的发生增加，如Hodgkin病、白血病、胶原性血管病与HPV感染性疾病发生有关。

　　二、发病机制

　 1.宫颈不典型增生

鳞状上皮不典型增生细胞既具有异型性，又保持分化能力。镜下特点为：①细胞核增大、深染，大小形态不一;②染色质增多、粗大;③核浆比例增大;④核分裂增多;⑤细胞极性紊乱至消失。根据细胞异型程度及上皮累及范围，宫颈不典型增生又分为轻、中、重三度(或三级)。

　　(1)轻度不典型增生(或称Ⅰ级)：

细胞异型性轻，异常增生的细胞仅限于上皮层的下1/3，中、表层细胞正常。

　　(2)中度不典型增生(或称Ⅱ级)：

细胞异型性明显，异常增生的细胞限于上皮层的下2/3，未累及表层。

　　(3)重度不典型增生(或称Ⅲ级)：

细胞异型性显著，异常增生的细胞占据上皮内2/3以上或达全层。

　　2.宫颈湿疣

组织学上分3类：①外生型，镜下呈乳头状生长;②内生型，上皮向间质内生长;③扁平型，最为常见，缺乏上述二型的特点，但细胞具有不典型改变，易误认为CIN。

　　Meisels等曾首先描述的主要镜下特点为：

　　(1)上皮中表层出现挖空细胞，细胞增大，核呈现异型性，可见双核或多核，核周胞浆中有不规则的空晕区域，而外周的胞浆致密。

　　(2)棘细胞增生。

　　(3)表层可见过度角化或不全角化细胞。

　　(4)间质乳头状增生向表面突起。其中挖空细胞是HPVI最典型的表现。1981年该作者又指出挖空细胞是湿疣和不典型增生的主要鉴别点，并详细描述挖空细胞的组织学表现。

　　3.宫颈原位癌

　　(1)宫颈原位鳞癌的基本特点：

癌细胞仅限于上皮内，基底膜完整，无间质浸润。病理特征为：①细胞排列紊乱，无极性;②细胞核大，核浆比例增大;③核异型性大，染色深浅不一;④异常核分裂象多见，在上皮各层均可发现。

　　(2)根据发生部位形成3类不同的细胞类型：

①大细胞角化型;②大细胞非角化型;③小细胞型。原位癌累及腺体十分常见，仍具有基底膜完整而无间质浸润的特点。原位癌累及腺体是指不典型增生的鳞状上皮细胞向基底部伸展，累及宫颈管黏膜中的腺体颈部，肿瘤边界清晰，周围间质无炎性反应，并可见残留的高柱状腺管上皮。如累及的腺体明显膨大、变形或互相融合、细胞分化不良时易发生浸润，应予重视，需与镜下浸润鉴别。

　　(3)由Friedll和Mckay描述的原位腺癌的病理特征为：

　　①常发生于颈管下段移行带附近。

　　②也可局限于一个宫颈管黏膜息肉内。

　　③可累及成组的腺体结构或单个腺体，呈芽状生长入间质，使腺体呈筛状改变，由上皮细胞构成的乳头亦可穿入腺体内或突出于颈管表面，但并非浸润。

　　④原位腺癌由假复层柱状上皮构成(舒仪经等，1995)。

　　4.CIN分级

　　(1)CIN根据细胞的异型程度也分为三个级别：

　　①CINⅠ级：相当于极轻度和轻度不典型增生。

　　②CINⅡ级：相当于中度不典型增生。

　　③CINⅢ级：相当于重度不典型增生和原位癌。

　　(2)最近有作者提出根据CIN细胞的成熟程度分为三个亚型：

①角化型;②非角化型;③小细胞型。认为这一分类将提供一个较完善的使组织病理学和细胞病理学相互联系的形态学基础，并与宫颈癌的致癌机制的设想途径相关。

　　CINⅠ：上皮成熟，核异常少，有丝分裂少。未分化的细胞限于上皮深层(下1/3)。有丝分裂象可见，但不多，HPV感染的细胞病理变化在全层上皮均可观察到。

　　CINⅡ：不典型增生的细胞变化主要在上皮下的1/2或1/3，核异常比CINⅠ明显。上皮下1/2可见到核分裂象。

　　CINⅢ：上皮分化和分层可以缺乏或仅在上皮表层的1/4出现并伴有许多核分裂象，核异常可遍布上皮全层，许多核分裂象有异常。

　　细胞学者、病理学者和阴道镜学者互相沟通可提高三个级别CIN的报告水准。尤其有助于鉴别轻度CIN。