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丙肝

(丙型病毒性肝炎,丙型肝炎)

丙肝是怎么回事?
向您详细介绍丙肝的病理病因,丙肝主要是由什么原因引起的。
2015年11月20日更新浏览数:43739收藏数:6357
丙肝病因
主要病因: 丙型肝炎病毒(HCV)感染

丙肝疾病病因

       一、病因

传播途径类似乙型肝炎,但由于体液中HCV含量较少,且为RNA病毒,外界抵抗力较低,其传播方式较乙型肝炎局限,传染力也较乙肝病毒为弱。主要通过肠道外途径传播。

(1)输血及血制品传播:曾是最主要的传播途径,在20世纪80年代后期至90年代中期,输血后肝炎70%以上是丙型肝炎。随着筛查方法的改善,此传播方式已得到明显控制,但抗HCV阴性的HCV携带

供血员尚不能筛除,输血仍有传播丙型肝炎的可能,特别是反复输血、血制品者。

(2)注射、针刺、器官移植、血液透析传播:国内报道80%以上静脉毒瘾者为抗HCV阳性。血液透析者及骨髓移植者亦是高危人群。

(3)生活密切接触传播:散发的HCV感染者中约40%无明显的输血及血制品、注射史,称为社区获得性,其中的大部分由生活密切接触传播。

(4)性传播:精液和唾液中存在HCV,性接触传播不容忽视。多个性伴侣及同性恋者属高危人群。

(5)母婴传播:母亲为HCV感染者的婴儿,感染HCV的几率约10%。

急性丙肝丙肝慢性率达50%左右。急性丙肝主要分2型:

(1)急性黄疸型丙肝:丙肝起病相对较缓,仅部分丙肝患者有发热症状。少数丙肝症状以头痛、发热、四肢酸痛等为主,类似感冒。此型丙肝症状主要有全身乏力、食欲减退、恶心、呕吐、厌油、腹胀、肝区痛、尿色加深等,肝功能改变主要为ALT升高。随着病情发展,丙肝患者自觉症状好转,发热消退,但随后出现黄疸症状。部分丙肝患者可有一过性粪色变浅、皮肤搔痒、心动徐缓等梗阻性黄疸表现。体征伴有肝大、压痛及叩痛,部分病例有轻度脾大。肝功能检查ALT和胆红素升高,尿胆红素阳性。病情持续发展,丙肝症状逐渐消失,黄疸消退,肝、脾回缩,肝功能逐渐恢复正常。

(2)急性无黄疸型丙肝:此型丙肝除无黄疸外,其他临床表现与黄疸型丙肝相似。相比之下,黄疸型起病更隐匿,丙肝症状轻,主要为全身乏力,食欲下降,恶心、腹胀,肝区痛,肝大,有轻压痛及叩痛等。有些丙肝病例无明显症状,易被忽视。实际上无黄疸型丙肝发病率远高于黄疸型丙肝,无黄疸型占2/3之上。急性丙肝症状同样比急性甲肝和乙肝症状轻微,甚至无明显症状。多数丙肝病例无发热,血清ALT呈轻中度升高即使是急性黄疸型病例,血清总胆红素一般不超过52umol/L。

二、发病原因

HCV是经血源性传播的一类肝炎病毒。1989年美国的Chiron公司应用分子克隆技术率先将(HCV) cDNA克隆成功。HCV是用分子生物学技术发现的第一个人类病毒。HCV属披膜病毒科,其生物性状,基因结构与黄病毒、瘟病毒近似。目前已确认HCV为含有脂质外壳的球形颗粒,直径30~60nm。HCV基因组是一长的正链、单股RNA,长约9.5Kb。HCV基因组有一大的编码3010或3011个氨基酸的多元蛋白的开放阅读框架(ORF)。编码的多元蛋白体与黄病毒有明显的共同结构:含结构蛋白(包括核心蛋白和包膜蛋白)和非结构蛋白(NS1-NS5)。

HCV是RNA病毒,较易变异,不同地区的分离株只有68.1%~91.8%的核苷酸相同,根据HCV的基因序列差异可分成不同的基因型。目前HCV基因分型尚无统一标准、统一方法。Okamoto将HCV分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四个基因型,按其分型,大部分北美、欧洲HCV株属Ⅰ型。日本主要为Ⅱ型,亦有Ⅲ型及Ⅳ型。我国据王宇报道,北方城市以Ⅱ、Ⅲ型为主,南方城市则90%以上为Ⅱ型。

(三)发病机制

      1.HCV感染的直接致病作用

许多研究显示HCV感染者肝组织炎症严重程度与其病毒血症有关。慢性丙型肝炎患者肝组织炎症严重程度与肝细胞内HCV RNA水平的相关性比其与血清HCV RNA水平的相关性更强。使用干扰素治疗后,随血清中HCV RNA含量的减少,其血清中ALT水平也逐渐下降,以上结果提示HCV可能存在直接致病作用。然而,免疫组化研究未能充分证明肝组织HCV抗原的表达与肝病炎症活动有关。Groff等研究发现,肝细胞HCV抗原的存在并不表示肝细胞内一定存在。HCV颗粒,肝病炎症活动不一定与肝细胞HCV抗原表达有关,而肝组织炎症与肝细胞内HCV病毒颗粒的存在相关,也说明HCV具有直接细胞致病作用。HCV的直接致病作用推测可能与HCV在肝细胞内复制,引起肝细胞结构和功能改变,或干扰肝细胞内蛋白合成造成肝细胞变性和坏死有关,HCV无症状携带状态的存在,似乎暗示HCV无直接致病作用。但最近报告绝大多数ALT持续正常的“慢性HCV携带者”肝组织存在不同程度的病变和炎症,其肝组织炎症损伤程度与HCV复制水平有关,说明无症状携带状态较少见,并进一步支持HCV具有直接致病作用。


2.细胞介导的免疫性损伤可能是HCV致肝脏病变的主要原因

丙型肝炎肝组织病理学的重要特征之一是汇管区淋巴细胞集聚,有时可形成淋巴滤泡,对比研究认为较乙型肝炎明显,淋巴细胞浸润无疑与免疫反应有关。一些学者证明慢性丙型肝炎中浸润的淋巴细胞主要是CD8 胞,其中许多有活动性表位(epitope),显示为激活状态。电镜下观察到淋巴细胞与肝细胞密切接触,提示它对肝细胞的毒性损伤。Mondelli等体外试验证实慢性非甲非乙型肝炎的细胞毒性T细胞对自体肝细胞的毒性增高。在慢性丙型肝炎,细胞毒作用主要由T细胞所致。相反,在自身免疫性肝炎患者,免疫效应细胞仅限于非T淋巴细胞。慢性HBV感染中,非T和T淋巴细胞都参与肝细胞损伤作用。HCV特异抗原能激活CD8 和CD56 细胞,提示CD56 细胞在慢性丙型肝炎发病机制中也起重要作用。慢性丙型肝炎患者肝内T细胞能识别HCV的C蛋白、E1和E2/NS1蛋白的多个抗原决定簇,这种识别受HLA-I类限制,也说明Tc细胞在慢性丙型肝炎发病机制中起一定作用。另有研究表明,绝大多数慢性HCV感染者外周血和肝组织内受HLA-Ⅱ类分子限制的CD4 细胞(TH-1细胞)能攻击HCV特异的免疫抗原决定簇,CD4 细胞对HCV核心抗原的反应与肝脏炎症活动有关,TH-1细胞在慢性丙型肝炎中起关键作用。HCV特异的TH细胞表面抗原决定簇能增强Tc细胞对HCV抗原的特异反应,提示TH细胞能协助和增强Tc细胞攻击破坏HCV感染的肝细胞。

HCV RNA的E1、E2/NS为高变区,在体内很容易发生变异,并可导致HCV感染者肝细胞膜的靶抗原(E1、E2/NS蛋白)决定簇的改变,Tc细胞就会再次识别新出现的抗原决定簇,并攻击破坏肝细胞,这就是HCV RNA变异率越高,其肝组织炎症越严重的原因。也说明免疫介导机制在慢性HCV感染者肝细胞损伤中起重要作用。

3.自身免疫HCV感染者常伴有以下特征

 ①非特异性免疫障碍,例如混合性冷凝球蛋白血症、干燥综合征甲状腺炎等;

②血清中可检出非特异性自身抗体,如类风湿因子、抗核抗体和抗平滑肌抗体;

③部分Ⅱ型自身免疫性肝炎[抗肝肾微粒体Ⅰ型抗体(抗C-LKM-1抗体)阳性]可出现抗-HCV阳性;

④可出现抗-GOR;

⑤肝脏组织学改变与自身免疫性肝病相似,故人们推测HCV感染的发病机制可能有自身免疫因素参与。但抗-HCV、抗-LKM-1和抗-GOR三者的关系,及其致病意义等均有待进一步研究。

4.细胞凋亡在丙型肝炎发病机制中的意义细胞凋亡是由细胞膜表面的Fas抗原所介导、

Hiramats等证实Fas抗原在正常肝脏组织内无表达而在HCV感染时,Fas抗原多见于伴活动性病变的肝组织,特别是门汇区周围。HCV感染者Fas抗原的表达与肝组织坏死及炎症程度、肝细胞HCV核心抗原的表达密切相关。说明Fas介导的细胞凋亡是HCV感染肝细胞死亡的形式之一。

HCV感染的发病机制是复杂的,许多因素及其相互关系尚有待进一步研究和阐明。

与其他类型肝炎相比,丙型肝炎具有其特征性病理改变,主要有以下几点:

①汇管区淋巴细胞团状集聚和Poulsen-Christoffersen型胆管炎(胆管上皮细胞变性,周围有大量淋巴细胞浸润)是其重要特征,具诊断价值。

②早期病例可见血窦炎性细胞浸润,但不波及窦周围的肝细胞是其区别急性乙型肝炎的重要所在。

③肝细胞坏死较轻,范围比较局限,而且出现较晚。

④窦周及肝细胞间隙纤维化较乙型肝炎更为明显,并且出现较早,这可能是更易发展为肝硬化的原因之一。

⑤肝细胞脂肪变性多见,脂肪空泡可为大泡性或小泡性。

⑥肝细胞嗜酸性变呈片状,出现于非炎性反应区。

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